靶向gp41构象表位的黏膜保护性IgA通过捕获HIV-1包膜六螺旋束实现跨亚型中和

研究人员通过反向疫苗学技术，针对HIV-1感染必需的gp41构象变化开展研究，发现12肽P7能特异性结合gp41 N/C螺旋界面。该肽以纳摩尔级亲和力跨亚型捕获HIV-1包膜三聚体，锁定gp41为6-Helix Bundle构象，有效中和游离病毒及细胞间传播。脂化修饰的Lipo-P7对CD4+ T细胞中传播/始祖亚型B及原代亚型A/C病毒展现更强中和活性，并可克服T20耐药株gp41 G36D/V38M突变，为预防性黏膜疫苗开发提供新策略。

　　

在HIV-1入侵过程中，包膜蛋白gp41的构象变化对病毒融合起决定性作用。这项研究从具有黏膜保护活性的中和性IgA出发，运用反向疫苗学技术鉴定出gp41 N/C螺旋交界处的12氨基酸短肽P7。令人振奋的是，P7能以纳摩尔级亲和力与三聚体包膜蛋白结合，将gp41锁定在融合前必需的六螺旋束(6-Helix Bundle)构象，有效阻断病毒入侵。实验证实P7不仅能中和游离病毒颗粒，还可抑制细胞间病毒传播。

更巧妙的是，研究人员通过给P7加上脂质尾巴（Lipo-P7），使其对原代CD4⁺
T细胞中的传播/始祖亚型B病毒及临床分离的亚型A/C病毒展现出更强中和能力。特别值得注意的是，Lipo-P7甚至能有效对抗携带gp41 G36D和V38M突变的T20耐药毒株。这些发现不仅为开发跨亚型HIV-1抑制剂提供了新思路，更暗示P7可能激发黏膜保护性IgA应答，为预防性疫苗设计开辟了新途径。