石斛源化合物NPB-1575通过IRS2/Nrf2/NF-κB轴调控神经炎症与铁死亡改善脑缺血损伤

缺血性卒中缺乏有效促恢复药物，研究人员通过石斛衍生物NPB-1575探索IRS2在脑缺血中的作用。实验显示，NPB-1575通过上调IRS2增强Nrf2、抑制FOXO1/NF-κB通路，减轻小胶质细胞炎症并抵抗神经元铁死亡，显著改善pMCAO大鼠神经功能。该研究为缺血性卒中治疗提供了新靶点IRS2及潜在候选药物。

　　

缺血性卒中作为最常见的卒中类型，目前仍缺乏促进功能恢复的有效药物。传统中药石斛因其抗病毒、抗炎和抗氧化特性备受关注，其衍生物NPB-1575是一种具有自由基清除能力的新型联苄化合物。有趣的是，胰岛素受体底物2(IRS2)除参与胰岛素信号通路外，还被发现具有调控神经炎症等新功能。

研究团队通过永久性大脑中动脉闭塞(pMCAO)大鼠模型，在术后5分钟至4小时给予25 mg/kg的NPB-1575口服治疗。结果令人振奋：该化合物不仅能显著缩小梗死体积，还能分阶段改善神经功能缺损。机制研究发现，NPB-1575像一把"分子钥匙"精准激活IRS2，通过双重调控增强Nrf2信号（细胞的抗氧化防御指挥官）同时抑制FOXO1/NF-κB（炎症反应的开关），有效遏制小胶质细胞的过度活化。更妙的是，在LPS刺激的BV2小胶质细胞中，敲除IRS2会完全逆转NPB-1575的保护作用，导致NF-κB失控和铁死亡防御系统崩溃——表现为铁离子堆积和Xct系统（负责清除有害胱氨酸的运输队）功能衰竭。

这项研究首次揭示IRS2在脑缺血中的核心地位：既是神经炎症的"刹车踏板"，又是抵抗铁死亡的"盾牌"。NPB-1575通过IRS2/Nrf2/NF-κB轴形成的立体防御网络，为开发多靶点抗卒中药物提供了全新思路。