胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，现有治疗手段面临化疗抵抗和转移控制的重大挑战。近年来，铁死亡(Ferroptosis)这种铁依赖性的程序性细胞死亡方式成为肿瘤治疗的新靶点，但其在胃癌中的调控机制尚不明确。与此同时，环状RNA(circRNA)作为一类具有闭合环状结构的非编码RNA，在肿瘤发生发展中扮演重要角色，但其与铁死亡的交叉调控网络仍有待探索。

中南大学湘雅三医院的研究团队通过整合多组学数据和功能实验，首次揭示了circTFRC(hsa_circ_0068606)在胃癌中的关键作用。研究发现circTFRC通过独特的"分子支架"机制，桥接RNA结合蛋白ELAVL1与SCD1 mRNA的3'UTR区域，增强SCD1 mRNA的稳定性和翻译效率，进而通过调节脂质代谢抑制铁死亡，促进胃癌进展。该研究成果发表于《Cell Death and Disease》杂志，为胃癌诊断和治疗提供了新的分子靶点。

研究采用的关键技术包括：circRNA微阵列筛选42对胃癌组织样本差异表达谱；RNA pull-down和RNA结合蛋白免疫沉淀(RIP)验证circTFRC-ELAVL1-SCD1分子互作；构建稳定敲降细胞系进行体外功能实验；建立裸鼠移植瘤和肺转移模型评估体内治疗效果；通过脂质ROS检测(C11 BODIPY 581/591)、丙二醛(MDA)测定等系统评估铁死亡水平。

CircTFRC在胃癌中高表达并与疾病进展相关
通过分析GSE194384和GSE93541数据集，研究者发现circTFRC在胃癌组织和患者血浆中特异性高表达。临床样本验证显示circTFRC表达与肿瘤大小、远处转移显著相关，ROC曲线分析证实其诊断价值(AUC=0.865)。体外实验表明circTFRC在胃癌细胞系中稳定性显著高于线性TFRC mRNA(RNase R耐受实验证实)，且主要定位于细胞质。

CircTFRC敲降抑制胃癌细胞增殖迁移
使用靶向反向剪接位点的siRNA特异性敲降circTFRC后，CCK-8和Transwell实验显示胃癌细胞增殖和迁移能力显著减弱。值得注意的是，这种效应独立于母基因TFRC和其他circRNA亚型，表明circTFRC具有独特功能。

CircTFRC通过诱导铁死亡抑制肿瘤进展
机制研究发现，circTFRC敲降导致细胞死亡增加，且可被铁死亡抑制剂Fer-1特异性逆转。通过C11 BODIPY 581/591探针检测到脂质ROS累积，MDA水平升高，证实铁死亡被激活。联合GPX4抑制剂RSL3处理时，circTFRC敲降显著增强药物敏感性，这种协同效应为临床联合治疗提供思路。

circTFRC/ELAVL1/SCD1轴调控铁死亡的分子机制
生物信息学预测结合实验验证发现，circTFRC含有14个ELAVL1结合位点，可作为分子支架促进ELAVL1与SCD1 mRNA 3'UTR的结合。RNA稳定性实验显示，circTFRC敲降使SCD1 mRNA半衰期从>8小时缩短至<2小时。SCD1过表达可逆转circTFRC敲降导致的铁死亡增加和肿瘤抑制效应，证实该轴的关键作用。

体内实验验证治疗潜力
在移植瘤模型中，circTFRC siRNA处理组肿瘤体积减小58%，肺转移结节数减少72%。组织分析显示治疗组SCD1表达下调，MDA水平升高，证实铁死亡被激活。

该研究首次阐明circTFRC通过形成circRNA-RBP-mRNA三元复合物调控铁死亡的新机制，突破了对circRNA功能认识的局限。临床转化方面，circTFRC兼具诊断标志物和治疗靶点的双重价值：血浆检测有助于胃癌早期诊断和转移预测；靶向干预circTFRC可增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，为克服化疗抵抗提供新策略。从基础研究角度，该发现为RNA-RNA相互作用网络研究提供了范例，拓展了对非编码RNA调控细胞死亡方式的理解。未来研究可进一步探索基于circTFRC的核酸药物开发，以及其与现有铁死亡诱导剂的联合治疗方案。