TET2通过MC1R-cAMP-PKA轴调控YAP信号通路揭示肝细胞癌靶向治疗新策略

本研究针对肝细胞癌（HCC）治疗中普遍存在的索拉非尼耐药性问题，揭示了DNA甲基胞嘧啶双加氧酶TET2通过催化MC1R启动子去甲基化促进其转录，进而激活cAMP-PKA信号通路抑制YAP活性的分子机制。研究人员发现TET2缺失通过降低MC1R表达导致YAP Ser127 去磷酸化，增强其核转位和转录活性，使HCC细胞对索拉非尼和维替泊芬敏感。该研究不仅阐明了TET2-MC1R-YAP轴在HCC预后评估中的价值，更创新性提出维生素C联合α-MSH的协同治疗方案，为HCC精准治疗提供新靶点。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，尽管已有索拉非尼等靶向药物应用于临床，但患者普遍面临治疗耐药和复发难题。这种困境背后，表观遗传调控异常与Hippo-YAP信号通路的交互作用机制尚未明确。复旦大学等机构的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究，揭示了TET2-MC1R-YAP轴在HCC发生发展和治疗抵抗中的核心作用，为破解这一临床难题提供了全新视角。

研究采用CRISPR-Cas9基因编辑构建TET2敲除细胞模型，通过全基因组亚硫酸氢盐测序分析DNA甲基化模式，结合RNA-seq筛选关键差异基因。利用裸鼠移植瘤模型评估药物敏感性，并通过TCGA数据库进行临床相关性验证。

TET2缺失促进YAP活性并增强药物敏感性
研究发现TET2敲除显著降低YAP Ser¹²⁷
磷酸化水平，促进其核转位并上调靶基因CTGF/CYR61表达。值得注意的是，这种改变使HCC细胞对索拉非尼和YAP-TEAD抑制剂维替泊芬的敏感性显著提高，动物实验证实TET2缺失肿瘤对索拉非尼的治疗响应更佳。

MC1R-cAMP-PKA通路介导TET2对YAP的调控
通过RNA-seq筛选发现GPCR家族成员MC1R在TET2敲除细胞中表达显著降低。机制研究表明，TET2通过催化MC1R启动子区域5mC氧化为5hmC促进其转录，进而激活cAMP-PKA信号通路，最终导致YAP Ser¹²⁷
磷酸化。这种调控在α-MSH存在或缺失情况下均可发生，揭示了MC1R的配体非依赖性功能。

MC1R的肿瘤抑制功能验证
MC1R敲除实验重现了TET2缺失的表型，显著加速肿瘤生长。而维替泊芬处理可逆转这种效应，证实MC1R通过抑制YAP活性发挥肿瘤抑制作用。临床样本分析显示TET2与MC1R表达呈正相关，两者均与核YAP水平负相关。

维生素C与α-MSH的协同治疗策略
基于TET2是维生素C的作用靶点，研究发现维生素C可增强MC1R表达，与MC1R配体α-MSH联用显著抑制肿瘤生长。这种组合不仅能克服索拉非尼耐药，在动物模型中也展现出显著抗肿瘤效果。

该研究首次阐明TET2通过表观遗传调控MC1R表达影响YAP活性的分子机制，为HCC的预后评估提供了TET2-MC1R-YAP这一新型生物标志物体系。更具有重要意义的是，研究提出的维生素C联合α-MSH治疗方案，通过同时靶向表观遗传调控和GPCR信号通路，为HCC治疗开辟了创新性的联合治疗策略。这些发现不仅深化了对HCC发生发展机制的认识，更为临床克服靶向治疗耐药性提供了切实可行的解决方案。