丘脑输入决定恐惧记忆关联的时间窗口：MGm-LA通路在记忆整合中的关键作用

本研究揭示了恐惧记忆关联的精确时间规则及其神经机制。研究人员通过改良的恐惧辨别学习范式，发现中性事件与恐惧事件在30分钟内发生可形成关联记忆，而丘脑MGm（内侧膝状体核内侧部）输入至外侧杏仁核（LA）的活性是决定这一时间窗口的关键因素。通过化学遗传学和光遗传学操控，证实激活丘脑输入可延长记忆关联窗口，而抑制内源性大麻素受体（CB1R）能促进突触协同作用。该研究为理解记忆整合的动态过程提供了重要见解，对焦虑障碍的治疗策略具有潜在指导意义。

　　

记忆是如何在时间维度上被整合或分离的？这一问题对理解焦虑障碍等疾病的机制至关重要。传统观点认为，记忆是独立存储的单元，但越来越多的证据表明，时间上接近的事件会通过神经环路相互作用形成关联。然而，这种关联的时间规则及其神经机制尚不明确。葡萄牙NOVA医学院的Natalia Madeira、Ines Campelo和Rosalina Fonseca团队在《Communications Biology》发表的研究，通过精密的实验设计揭示了丘脑输入对恐惧记忆时间关联的决定性作用。

研究团队采用改良的恐惧辨别学习范式，结合化学遗传学（hM3D(Gq)）、光遗传学（ChR2）和药理学干预（CB1R拮抗剂AM281）等技术。实验使用雄性Sprague-Dawley大鼠，通过病毒载体靶向操控MGm丘脑核团或听觉皮层向LA的投射，并在多模态情境箱中评估记忆关联行为。

记忆合作具有严格的时间规则
研究发现，中性听觉刺激（CS-）与恐惧刺激（CS+）间隔7.5分钟时，动物对两者均产生冻结反应；间隔1小时则仅对CS+反应。关键发现是30分钟间隔组出现双峰分布：部分动物对CS-/CS+均高冻结，另一部分则均低反应。这种分化与突触协同作用的30分钟时间窗一致，且CB1R抑制可延长窗口至1小时。

丘脑输入调控记忆关联
化学遗传激活MGm→LA通路使1小时间隔组也出现记忆关联，而激活听觉皮层输入无此效应。光遗传激活MGm轴突可在30分钟间隔下诱导竞争效应，显著降低CS-反应。这表明丘脑输入通过动态平衡协同与竞争决定记忆整合的边界。

事件顺序决定竞争结果
引入第三事件（光刺激）时，仅在7.5分钟内呈现会干扰原有CS-/CS+关联，表现为CS-反应选择性降低。这种竞争依赖于MGm的多模态特性，因为单纯光刺激不会与听觉线索形成关联记忆。

记忆再激活导致CS-反应消失
再暴露于任一听觉线索会特异性消除CS-的冻结反应，而环境暴露无此效应。这种更新具有持久性，即使训练后30天仍可观察到。

研究首次明确了恐惧记忆关联的精确时间窗口（<30分钟），并揭示丘脑MGm输入通过内源性大麻素信号（CB1R）动态调控这一过程。该发现为理解记忆整合的神经机制提供了新视角：丘脑输入作为"时间门控"，通过突触协同与竞争的平衡，决定事件是被关联为统一记忆还是独立存储。这对焦虑障碍中过度泛化恐惧的治疗策略具有启示意义——靶向MGm-LA通路或CB1R可能精确调控记忆的时间边界。研究还提出个体差异可能源于内源性大麻素系统的多态性，为个性化治疗提供了理论依据。