NHE7通过cAMP/CREB/GRIN2B轴介导的Ca2+ 内流延缓细胞衰老促进子宫内膜癌进展

本研究针对子宫内膜癌(EC)发病机制不明、治疗选择有限的问题，揭示了Na+ /H+ 交换体7(NHE7)通过激活cAMP-CREB信号通路上调GRIN2B表达，增加Ca2+ 内流，从而延缓细胞衰老、促进EC进展的分子机制。该发现为EC治疗提供了新的潜在靶点，具有重要临床转化价值。

　　

子宫内膜癌(EC)作为全球第六大女性恶性肿瘤，其发病机制尚未完全阐明，特别是对于65-75岁高发人群的衰老相关机制研究更为缺乏。目前EC治疗面临两大挑战：一是晚期患者5年生存率不足17%，二是现有疗法对高度异质性的EC亚型效果有限。细胞衰老作为天然的抗肿瘤屏障，在EC中的作用机制成为破解这些临床难题的关键突破口。

浙江大学医学院附属妇产科医院的研究团队通过多组学分析和功能验证，首次揭示NHE7通过调控钙离子(Ca²⁺
)稳态延缓EC细胞衰老的新机制。研究发现NHE7在EC组织中显著高表达，与不良预后相关，并通过激活cAMP-CREB-GRIN2B信号轴增加Ca²⁺
内流，抑制p53/p21/p16等衰老标志物表达，最终促进EC进展。该成果发表于《Communications Biology》，为EC治疗提供了新的分子靶点和理论依据。

研究采用TCGA数据库生物信息学分析结合临床样本验证，通过RNA测序(RNA-seq)、免疫组化(IHC)、Western blot(WB)、流式细胞术、β-半乳糖苷酶染色等技术，构建了稳定敲低NHE7的EC细胞系和裸鼠移植瘤模型，并运用GRIN2B拮抗剂美金刚(memantine)和PKACA抑制剂BLU0588进行机制验证。

Increased NHE7 expression in EC correlates with poor prognosis and senescence
通过分析TCGA数据库中550例EC样本，发现NHE7在肿瘤组织中显著高表达，与患者年龄、临床分期和不良预后显著相关。免疫组化证实NHE7表达与衰老标志物p16/p53呈负相关，提示其可能通过抑制衰老促进EC进展。

NHE7 promotes EC cell proliferation, accelerates the cell cycle, and delays senescence
功能实验显示，过表达NHE7可促进EC细胞增殖、迁移和细胞周期进程，减少β-半乳糖苷酶阳性细胞比例，下调p53/p21/p16表达；而敲低NHE7则逆转这些表型。这表明NHE7通过延缓细胞衰老驱动EC恶性进展。

NHE7-driven EC progression is associated with the cAMP signaling pathway and GRIN2B-mediated calcium upregulation
机制研究发现NHE7相关差异基因显著富集于cAMP和钙信号通路。实验证实NHE7过表达可增加细胞内Ca²⁺
浓度，上调GRIN2B、CALM1和PKACA表达，激活钙调蛋白依赖性激酶II(CAMKII)磷酸化，形成促癌信号网络。

Antagonizing or knocking down GRIN2B reverses NHE7-mediated senescence resistance of EC cells
使用GRIN2B拮抗剂美金刚或siRNA敲低GRIN2B，均可逆转NHE7诱导的衰老抵抗表型，恢复β-半乳糖苷酶活性和衰老相关分子表达，证实GRIN2B是NHE7调控EC衰老的关键效应分子。

NHE7 activates the cAMP-CREB pathway to upregulate GRIN2B, influencing calcium signaling and driving EC progression
双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀(ChIP)实验证实，NHE7通过cAMP-PKACA途径激活CREB转录因子，直接结合GRIN2B启动子区域上调其表达，从而调控Ca²⁺
信号延缓细胞衰老。

该研究首次阐明NHE7-cAMP-CREB-GRIN2B-Ca²⁺
信号轴在EC细胞衰老调控中的核心作用，不仅为理解EC发病机制提供了新视角，更提出了靶向干预该通路的新型治疗策略。特别是发现GRIN2B拮抗剂美金刚（临床已用于阿尔茨海默病）具有抗EC潜力，为老药新用提供了理论依据。未来研究可进一步探索该通路在不同EC分子分型中的特异性，以及与其他衰老调控网络的交叉作用，推动个体化治疗发展。