基于可见神经网络（VNN）的遗传互作检测新策略揭示炎症性肠病（IBD）非加性遗传效应

本研究针对遗传学中单核苷酸多态性（SNP）非加性互作（epistasis）检测的难题，开发了基于可见神经网络（VNN）的交互解释方法（NID/DFIM/PathExplain）。通过GAMETES和EpiGEN模拟数据验证，团队在炎症性肠病（IBD）全基因组数据中发现7个显著互作位点，为复杂疾病遗传机制研究提供了新范式。

　　

遗传互作的“黑箱”挑战与破解之道
人类复杂疾病的遗传机制常涉及基因间非加性互作（epistasis），即SNP组合对表型的协同效应。尽管全基因组关联分析（GWAS）已鉴定大量疾病相关变异，但传统线性模型难以捕捉这类非线性关系。更棘手的是，穷举法检测SNP互作面临组合爆炸问题——百万级SNP会产生万亿级组合，计算成本令人望而却步。

荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心联合多国团队在《Communications Biology》发表研究，创新性地将可见神经网络（Visible Neural Network, VNN）与四种解释性算法结合，开发出可解释的遗传互作检测框架。通过模拟数据验证后，团队在国际炎症性肠病遗传学联盟（IIBDGC）的66,280例样本中，发现NOD2和IL23R基因区域的7个显著互作位点，部分达到GWAS严格显著性阈值（p<5×10^-8
）。该研究首次系统证明神经网络可同时实现高精度预测与互作解析，为破解“缺失遗传力”难题提供新思路。

关键技术方法
研究采用GenNet框架构建稀疏可见神经网络，输入层通过FUMA数据库将SNP映射至25,139个基因。创新性引入独热编码（one-hot encoding）消除加性模型偏倚，并整合四种互作检测算法：神经互作检测（NID）通过权重矩阵识别互作；深度特征互作图谱（DFIM）基于特征扰动分析；PathExplain利用期望海森矩阵；RLIPP通过节点非线性增益评估互作。基准测试包含Epiblaster、MB-MDR和LightGBM（LGBM）。数据集来自GAMETES模拟器（纯epistasis模型）和EpiGEN（含边际效应模型），真实数据为IIBDGC的免疫芯片数据（130,071 SNP）。

研究结果
模拟数据验证性能边界
在GAMETES纯互作模型中，当神经网络预测AUC>0.6时，DFIM和PathExplain的精确召回曲线下面积（prAUC）达0.98/0.95。EpiGEN数据显示，联合显性（joint-dominant）和指数模型（exponential）最易检测，而联合隐性（joint-recessive）模型最难（prAUC=0.39）。独热编码层权重分析揭示，因果SNP呈现特定非线性模式：显性模型中权重在剂量值1/2处平台化，与随机SNP显著不同（见补充图10）。

IBD真实数据发现
RLIPP分析显示CCL11基因节点非线性增益最高。NID在两种网络架构中均优先检出NOD2基因错义变异rs2066844-rs2066845互作（DisGeNet已报道）。PathExplain发现rs5743293（NOD2移码突变）作为枢纽参与全部前100互作。DFIM检出rs12946510（IKZF3/GRB7）与NOD2变异互作，该位点与克罗恩病（Crohn's disease）和溃疡性结肠炎（UC）均相关。排名聚合（rank aggregation）显示，rs2066844/rs2066845/rs5743293在8种方法中一致性最高。

方法学对比
传统方法MB-MDR在GAMETES表现最优（prAUC=0.80），但LGBM在EpiGEN指数模型中领先。神经网络解释方法优势在于：NID计算效率高，DFIM/PathExplain可发现跨基因互作。值得注意的是，7个验证显著的互作对中，rs9988642（IL23R）与rs11805303（IL23R/C1orf141）的互作贡献度呈现独特非线性权重分布（见补充图15）。

结论与展望
该研究建立了神经网络解释方法检测遗传互作的金标准流程，其创新性体现在：①首次系统评估NID/DFIM/PathExplain在遗传学场景的适用性；②通过独热编码层可视化SNP遗传模型（加性/显性/隐性）；③发现NOD2与IL23R通路的新型互作。局限性在于当前架构对跨基因互作检测效率较低，未来可通过增加通路层级改进。

这项工作的临床意义在于：已知IBD相关基因仅能解释部分遗传力，而本研究提示互作效应可能贡献显著。例如rs11403745（LINC014675）虽无边际效应，但与多个基因形成互作网络。研究者已将全套工具集成至GenNet开源框架，为复杂疾病遗传架构解析提供新范式。