慢性社会隔离应激加速5xFAD小鼠Aβ沉积与认知障碍的年龄依赖性进程

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中遗传易感性、衰老与慢性应激的交互作用，通过建立慢性社会隔离-不可预测应激(SIUS)模型，系统评估了5xFAD转基因小鼠的年龄依赖性认知表型。研究发现8-9月龄小鼠出现空间工作记忆、物体识别记忆和社会记忆缺陷，11月龄出现代谢异常；更重要的是，4月龄小鼠经10天SIUS应激后即出现认知障碍并伴随内侧前额叶皮层(mPFC)、海马和内嗅皮层(EC)的Aβ沉积加剧，首次揭示Aβ病理增加应激脆弱性的机制，为AD早期干预提供新靶点。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制中遗传因素与环境的交互作用始终是研究难点。尽管已知淀粉样蛋白(Aβ)沉积是AD的核心病理特征，但携带相同基因突变患者临床表现的异质性提示环境因素的关键调控作用。其中，慢性心理应激作为可干预的危险因素，能否加速AD病理进程？这一问题在转基因动物模型中仍存在争议——既往研究因混合遗传背景、应激方案差异等因素，导致Aβ沉积与认知表型的关联性结论不一。

为解决这一科学问题，美国奥古斯塔大学的研究团队在Molecular Psychiatry发表重要成果。研究者选用遗传背景纯净的C57BL/6J品系5xFAD小鼠（携带APP_{K670N/M671L/I716V/V717I}
和PSEN1_M146L/L286V
突变），通过多维度行为学测试、全脑三维成像和代谢监测技术，首次系统揭示了慢性社会隔离-不可预测应激(SIUS)如何通过区域特异性Aβ沉积加剧，触发早发型认知缺陷。该研究不仅明确了AD转基因模型的标准化表型轨迹，更发现了应激敏感性的性别差异，为临床AD的个性化防治提供理论依据。

关键技术方法包括：1) 采用Y迷宫自发交替、新物体识别(NOR)和三室社交测试评估不同月龄小鼠的认知功能；2) 通过iDISCO全脑透明化技术结合光片显微镜实现Aβ三维定量；3) 应用Home Cage CLAMS系统监测能量代谢；4) 建立10天SIUS应激方案（包含束缚、足底电击等6种交替应激源）；5) 免疫组化检测mPFC、海马亚区(CA1-CA3/DG)和内嗅皮层(LEC/MEC)的Aβ斑块负荷。

年龄依赖性认知表型特征
通过Y迷宫测试发现，5xFAD小鼠在3-6月龄时空间工作记忆正常，但9-10月龄自发交替率显著降低（P=0.02），伴随活动量增加（P=0.007）。NOR测试显示8-9月龄小鼠在2小时和24小时保留间隔期均丧失新物体偏好（P=0.001），三室社交测试则揭示其社会识别记忆特异性受损（P=0.049），而基本社交能力保留。这些缺陷与全脑Aβ沉积进展同步——iDISCO三维定量显示8月龄小鼠在前扣带回(ACA)、海马CA2（+460%，P=0.01）和基底外侧杏仁核(BLA)等区域的斑块数量显著高于4月龄。

代谢异常的迟发特征
11月龄5xFAD小鼠出现体重下降（P=0.019），CLAMS监测发现其黑暗期耗氧量(VO₂
)和二氧化碳产量(VCO₂
)增加（P<0.05），呼吸交换比(RER)趋向升高（P=0.07），提示碳水化合物代谢增强。值得注意的是，这种代谢紊乱与脑干Aβ沉积区域（如孤束核NTS、臂旁核PB）的病理进展存在时空关联。

应激诱导的早发表型
10天SIUS应激使4月龄5xFAD小鼠（尚未自发出现认知障碍）的Y迷宫交替率降低（P=0.016），24小时物体识别记忆受损（交互作用P=0.019）。女性小鼠表现更显著的空间记忆缺陷（P=0.012），而男性小鼠CA3区Aβ沉积增加更明显（P=0.034）。免疫组化显示应激后女性mPFC的 prelimbic区(PL)斑块负荷增加207%（P<0.001），男性则主要在齿状回(DG)出现病理加重（P=0.034）。

这项研究开创性地揭示了三个关键机制：1) 纯净遗传背景下5xFAD小鼠认知障碍呈现明确的8-9月龄时间窗；2) Aβ病理通过增强边缘系统对应激的敏感性，形成"病理-应激"恶性循环；3) 应激效应存在显著的脑区与性别二态性——女性前额叶更易受损，男性海马更敏感。这些发现不仅为AD应激干预提供精准靶点，其建立的SIUS-5xFAD模型更为研究基因-环境互作提供了标准化平台。研究者特别指出，临床监测高危人群的应激反应可能有助于AD的早期预警，而针对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的特异性调控，或是延缓AD病理进展的新策略。