肌联蛋白张力丧失触发肌肉病变的机制解析：机械性敲除揭示萎缩新通路

来自国际团队的研究人员通过创新性"机械敲除"技术，靶向切断肌联蛋白(titin)的力学传递功能，首次证实肌联蛋白张力丧失会直接导致肌纤维萎缩、收缩力下降及转录紊乱。研究发现敲除肌肉出现肌节减少、线粒体聚集和肌核内化等病理特征，并揭示肌肉特异性环指蛋白1(MuRF1)的关键调控作用，为理解肌联蛋白相关肌病提供了全新机制视角。

　　

作为肌肉肌节中具有弹性的蛋白质支架，肌联蛋白(titin)在机械信号传导中扮演多重角色，但其力学功能在体内的具体作用机制尚不明确。研究者巧妙运用位点特异性多肽切割技术，开发出"机械敲除"新方法，通过破坏肌联蛋白的力传导能力揭示：纯合敲除的肌纤维虽能存活，却出现收缩力减弱、严重萎缩及全基因组转录失调。这些肌纤维逐渐发生肌节结构丢失，伴随肌肉特异性环指蛋白1(MuRF1)的快速上调及其他萎缩相关调控因子的异常表达。

病理观察显示，受影响的肌纤维呈现特征性线粒体聚集和肌核内移现象，且这些变化往往始于结蛋白(desmin)的定位异常。杂合敲除模型则表现出与人类肌联蛋白相关肌病高度相似的温和表型。这项突破性研究不仅证实松弛的肌联蛋白分子是驱动肌肉病变的关键因素，更暗示该机制可能与其他机械敏感蛋白的致病途径存在共性，为开发靶向机械传导通路的治疗策略开辟了新方向。