罗伊氏乳杆菌源γ-氨基丁酸通过AKT-GSK3β-GPX4轴抑制铁死亡缓解帕金森病

本研究针对帕金森病(PD)肠道菌群失调与神经退行性病变的关联，揭示了罗伊氏乳杆菌(L. reuteri)代谢产物γ-氨基丁酸(GABA)通过激活GABAβ 受体-AKT-GSK3β-GPX4通路抑制铁死亡，从而保护多巴胺能神经元。该发现为PD防治提供了基于菌群-肠-脑轴的新型干预策略。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，全球发病率随老龄化加剧持续攀升，其典型病理特征是中脑黑质区多巴胺能神经元进行性丢失及α-突触核蛋白异常聚集。尽管现有治疗可缓解症状，但无法阻止疾病进展。近年研究发现肠道菌群失调与PD发生密切相关，特定益生菌如罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)虽在炎症调控中表现突出，但其在PD中的具体作用机制尚未阐明。吉林大学研究团队在《npj Parkinson's Disease》发表的研究，首次揭示L. reuteri通过代谢产物γ-氨基丁酸(GABA)调控铁死亡通路发挥神经保护作用。

研究采用抗生素预处理联合MPTP诱导的PD小鼠模型，通过行为学测试、免疫组化、Western blot等技术，结合16S rRNA测序和细胞实验，系统评估了L. reuteri及其代谢产物的治疗效果。

L. reuteri改善MPTP诱导的PD症状
通过转棒实验、步态分析等行为学检测，发现L. reuteri显著改善MPTP小鼠运动功能障碍。免疫组化显示其增加黑质区酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元数量，Western blot证实纹状体TH和多巴胺转运体(DAT)蛋白表达回升。值得注意的是，16S测序表明这种保护作用不依赖肠道菌群结构改变。

GABA是核心效应分子
条件培养基(Lr.CM)与活菌具有同等保护效果，而热灭活菌无效。代谢组分析显示L. reuteri处理组肠道、血液和脑内GABA水平显著升高。外源补充GABA可模拟L. reuteri的保护作用，改善运动功能并减少TH⁺
神经元丢失。

铁死亡抑制是关键机制
MPTP处理导致脂质过氧化标志物PTGS2上调、GPX4下调，铁离子(Fe²⁺
)和丙二醛(MDA)积累，谷胱甘肽(GSH)耗竭——这些典型铁死亡特征均被L. reuteri和GABA逆转。体外实验证实GABA与铁死亡抑制剂Fer-1作用无叠加效应，说明其通过同一通路发挥作用。

AKT-GSK3β-GPX4轴介导保护效应
Western blot揭示GABA通过激活GABA_β
受体(GABRB1)促进AKT磷酸化，进而抑制GSK3β活性，最终上调GPX4表达。使用GSK3β抑制剂tideglusib(Td)或GABRB1拮抗剂戊四氮(PTZ)均可阻断GABA的保护作用。

该研究创新性阐明肠道菌群-代谢物-脑轴在PD中的调控机制：L. reuteri通过分泌GABA激活中枢GABA_β
受体，经AKT-GSK3β-GPX4级联反应抑制神经元铁死亡。这不仅为PD防治提供了新型微生物疗法，更深化了对菌群代谢物调控神经退行性病变的认识。未来研究可进一步探索特定L. reuteri菌株的临床转化价值，以及GABA类似物在PD治疗中的应用潜力。