靶向DECR1通过促进磷脂酰胆碱/花生四烯酸代谢诱导乳腺癌细胞铁死亡的新型治疗策略

本研究针对乳腺癌治疗中脂肪酸代谢(FAM)重编程的关键问题，通过多组学分析和计算机辅助药物筛选，发现2,4-二烯酰辅酶A还原酶(DECR1)过表达与患者不良预后显著相关。研究人员证实DECR1通过抑制PLA2G12A介导的磷脂酰胆碱(PC)向花生四烯酸(AA)转化，从而抑制铁死亡进程。研究首次鉴定出天然化合物Erigoster B可通过靶向DECR1-PLA2G12A-ACSL4信号轴激活铁死亡，为乳腺癌治疗提供新靶点和候选药物。

　　

乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗困境主要源于晚期患者有限的治疗选择和耐药性问题。近年来，代谢重编程（metabolic reprogramming）作为癌症的重要特征，特别是脂肪酸代谢(FAM)异常在肿瘤进展中的作用日益受到关注。脂肪酸不仅是细胞膜的主要成分，还参与能量供应和信号传导，其中多不饱和脂肪酸(PUFAs)的氧化平衡与铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式密切相关。然而，乳腺癌中脂肪酸代谢调控铁死亡的具体机制尚不明确，亟需发现关键调控靶点和干预策略。

针对这一科学问题，西南大学等机构的研究团队在《npj Precision Oncology》发表了突破性研究成果。通过整合生物信息学分析、多组学技术和功能实验，首次揭示DECR1（2,4-dienoyl-CoA reductase）作为乳腺癌治疗新靶点，并发现天然化合物Erigoster B通过靶向DECR1诱导铁死亡的分子机制。研究不仅阐明了DECR1-PLA2G12A-ACSL4信号轴调控磷脂代谢的关键作用，还为临床转化提供了潜在治疗药物。

研究主要采用以下关键技术：基于TCGA和GEO数据库的生物信息学分析筛选预后相关FAM基因；构建DECR1稳定敲除的乳腺癌细胞系（MDA-MB-231和BT474）；透射电镜(TEM)观察铁死亡特征性线粒体形态；非靶向代谢组学检测磷脂代谢变化；表面等离子共振(SPR)验证药物靶点结合；以及裸鼠异种移植模型评估治疗效果。

DECR1在乳腺癌中过表达并与不良预后相关
通过分析1096例TCGA-BRCA样本和GSE96058数据集，发现DECR1在乳腺癌组织显著高表达（图1A）。生存分析显示高DECR1表达患者8年生存率降低35%（图1B）。140例临床样本免疫组化验证DECR1蛋白水平与AJCC分期呈正相关（图1D），多因素Cox回归证实其独立预后价值（图1G）。

DECR1促进乳腺癌恶性表型
敲除DECR1使MDA-MB-231细胞迁移能力下降62%（图2C），裸鼠移植瘤体积减少58%（图2F-H）。透射电镜观察到典型铁死亡特征：线粒体嵴消失、膜密度增高（图3A），伴随活性氧(ROS)和Fe²⁺
水平显著升高（图3B-E）。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可逆转DECR1敲除导致的增殖抑制（Supplementary Fig.4）。

DECR1-PLA2G12A-ACSL4轴调控磷脂代谢
代谢组学揭示DECR1敲除细胞出现PC降低（图4D-E）和AA累积（图4F）。机制研究发现DECR1通过结合PLA2G12A（磷脂酶A2家族成员）抑制其催化PC水解为AA的能力（Supplementary Fig.9）。敲除PLA2G12A使AA含量回落42%（图4G），并减弱铁死亡（图4H-K）。AA通过上调酰基辅酶A合成酶4(ACSL4)促进脂质过氧化，同时下调GPX4和SLC7A11（图4L）。

Erigoster B靶向DECR1诱导铁死亡
计算机虚拟筛选发现Erigoster B与DECR1关键氨基酸（Thr69/Asn144等）形成氢键（图5A-B），SPR验证结合常数为40.5μM（图5D）。5μM Erigoster B处理使AA水平升高2.3倍（图7A），下调DECR1同时上调PLA2G12A和ACSL4（图7D）。在4T1移植瘤模型中，30mg/kg Erigoster B抑瘤效果与紫杉醇相当（图5I-J），且无显著毒性（Supplementary Fig.11C-F）。

该研究创新性地揭示了DECR1在乳腺癌脂代谢重编程中的核心地位：DECR1过表达通过"劫持"PLA2G12A维持PC/AA代谢平衡，帮助肿瘤细胞逃逸铁死亡。这一发现不仅完善了脂肪酸代谢调控铁死亡的理论框架，更重要的是提供了转化医学价值——天然化合物Erigoster B作为首个DECR1靶向抑制剂，通过重启肿瘤细胞铁死亡程序发挥治疗作用。研究采用的"数据库挖掘-机制解析-药物开发"一体化策略，为代谢靶向抗肿瘤研究提供了范式参考。未来需要进一步在患者来源类器官(PDO)模型中验证Erigoster B的临床适用性，并优化其药代动力学特性。