纹状体亚区基因表达的性别与区域差异在精神病中的转录组学特征及其临床意义

为解决精神病（SCZ/BD）患者纹状体亚区转录组差异及性别特异性机制不明的问题，匹兹堡大学团队通过RNA测序分析NAc（伏隔核）、caudate（尾状核）和putamen（壳核）样本，发现NAc在GPCR（G蛋白偶联受体）和剪接通路中具有区域特异性表达，且精神病女性患者呈现免疫/血管生成通路基因的性别反转表达模式，为理解精神病性别差异提供了分子基础。

　　

精神病作为精神分裂症（SCZ）和双相障碍（BD）的核心症状，其发病机制与纹状体功能紊乱密切相关。尽管已知纹状体的三个亚区——伏隔核（NAc）、尾状核（caudate）和壳核（putamen）在动机、认知和运动控制中各司其职，但长期以来存在两大科学谜题：其一，这些亚区在分子水平如何分化？其二，为何男女患者在发病年龄、症状严重度和治疗反应上存在显著差异？匹兹堡大学Megan S. Perez领衔的研究团队在《Translational Psychiatry》发表的最新研究，通过解构人脑死后样本的转录组图谱，首次系统揭示了纹状体亚区分子特征与精神病性别差异的深层关联。

研究采用RNA测序技术对96例样本（36例精神病患者与60例对照）的纹状体亚区进行检测，关键技术包括：1）基于RUV-4算法消除批次效应的差异表达分析；2）使用线性混合模型比较区域表达模式；3）通过LIMMA包分析性别与疾病的交互效应；4）采用Meta分析方法整合多区域数据。样本来源于匹兹堡大学脑组织捐赠计划和美国国立卫生研究院神经生物库。

区域差异分析
在健康人群中，NAc展现出最显著的转录独特性：与背侧纹状体（caudate/putamen）相比，NAc高表达小核核糖核蛋白（snRNP）剪接通路基因（如RNU5A-1等非编码RNA），而GPCR相关基因（如ADORA2B）则低表达。值得注意的是，纤毛相关基因呈现"尾状核>NAc>壳核"的层级模式，暗示壳核的纤毛功能可能最弱。精神病患者虽保持类似的区域分化框架，但纤毛基因表达模式发生重组：原本在健康人中偏向尾状核表达的基因（如动力蛋白复合体基因）转为"NAc>尾状核>壳核"模式，提示精神病可能重塑了纹状体的纤毛信号网络。

性别差异发现
研究最突破性的发现在于揭示精神病患者存在"性别表达反转"现象：

1. 免疫调控基因在健康男性中高表达（如IL1R1、TNFRs），但在精神病女性中反超男性；
2. 血管生成通路（含VEGFA）在女性患者中显著激活，而男性患者线粒体基因（如NDUFV1）表达降低；
3. 秩秩超几何分析（RRHO）显示，这种性别反转具有跨区域一致性，尤其在NF-κB炎症通路中最为显著。这种反转可能解释临床观察到的性别差异——女性患者通常发病较晚但对抗精神病药反应更佳。

分子机制探讨
研究提出三重作用模型：雌激素可能通过调控核编码的线粒体基因（如CYC1）赋予女性神经保护；炎症-缺氧-NF-κB轴激活导致女性血管生成通路上调；而抗精神病药物（如氯氮平）的促炎效应可能与此通路交互作用。特别值得注意的是，部分免疫基因（如CD4、TGFβ）仅表现为男性患者中的表达量下降，而非性别反转，提示精神病存在多层次的性别特异性分子机制。

这项研究首次绘制了纹状体亚区转录组的性别差异图谱，其临床意义在于：

1. 为解释精神病性别差异提供了分子基础，如女性延迟发病可能与其保留的线粒体功能有关；
2. 揭示纤毛基因表达重组可能是精神病的新生物标志物；
3. 提示个性化治疗需考虑性别因素，例如针对女性患者的抗炎辅助疗法可能改善预后。未来研究需在更大队列中验证这些发现，并利用类器官模型探索纤毛功能异常的因果机制。该成果为发展性别特异性干预策略奠定了重要理论基础。