口腔微生物群与口腔癌的因果关联：一项孟德尔随机化研究的突破性发现

本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，首次揭示了口腔微生物群中普雷沃菌（Prevotella）和韦荣球菌（Veillonella）与口腔癌（OC）的因果关联。研究人员利用欧洲人群的基因组数据（ADDITION-PRO和UK Biobank），发现Prevotella具有保护作用（OR=0.89），而Veillonella增加OC风险（OR=1.14）。这一发现为OC的预防和治疗提供了新靶点，并强调了口腔微生物调控在癌症干预中的潜在价值。

　　

口腔癌（OC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，但其发病机制尚未完全阐明。近年来，越来越多的研究表明，口腔微生物群的失调可能与OC的发生发展密切相关。然而，由于传统观察性研究难以排除混杂因素（如吸烟、饮食习惯等）的干扰，口腔微生物群与OC之间的因果关联一直存在争议。此外，既往研究结果不一致，例如普雷沃菌（Prevotella）在OC患者中的丰度变化存在相反报道，这进一步凸显了厘清因果关系的必要性。

为解决这一问题，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院等机构的研究团队首次采用孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，系统分析了口腔微生物群与OC的因果关联。这项创新性研究利用欧洲人群的大规模基因组数据（ADDITION-PRO队列和UK Biobank），通过严格的遗传工具变量筛选和多方法验证，最终发现Prevotella对OC具有显著保护作用，而Veillonella则表现出促癌效应。相关成果发表在《Scientific Reports》上，为OC的微生物组干预策略提供了重要理论依据。

研究团队主要运用了以下关键技术：1）两样本孟德尔随机化分析（Two-sample MR），整合ADDITION-PRO队列（n=610）的口腔微生物GWAS数据和UK Biobank（643例OC患者和406,821例对照）的OC关联数据；2）多方法因果估计（IVW、MR-Egger、加权中位数等）和敏感性分析（异质性检验、水平多效性检测）；3）反向MR分析验证因果方向性；4）基于16S rRNA基因V4区的微生物分类（eHOMD数据库）。

研究结果
Causal effect of oral microbiota on OC
通过IVW方法发现，Prevotella丰度增加与OC风险降低显著相关（OR=0.89, 95%CI:0.81-0.99），而Veillonella丰度升高使OC风险增加14%（OR=1.14, 95%CI:1.01-1.31）。其他MR方法（加权中位数、ML等）支持这一结论。

Causal effect of OC on oral microbiota
反向MR分析未发现OC对这两种微生物的显著因果影响，排除了疾病状态改变微生物组的反向因果关系。

讨论与意义
该研究首次通过MR证实了Prevotella和Veillonella与OC的因果关联。Prevotella可能通过产生短链脂肪酸（SCFAs）抑制炎症通路（如IL-6/STAT3）发挥保护作用；而Veillonella可能通过激活PI3K通路或协同致病菌（如牙龈卟啉单胞菌P.gingivalis）促进OC发展。值得注意的是，由于研究基于欧洲人群，结论在非西方人群中的普适性需进一步验证。

这项研究的突破性在于：1）克服了传统观察性研究的混杂偏倚；2）为OC的微生物标志物筛选和益生菌干预提供了新思路；3）提示口腔微生物调控可能成为OC防治的新策略。未来需开展物种水平GWAS和机制研究，以明确特定微生物菌株的功能及其分子机制。