基于弱监督深度学习的全切片图像空间解析方法WEEP在乳腺癌病理分级中的应用研究

针对弱监督学习模型在计算病理学中空间解释性不足的问题，研究人员开发了Wsi rEgion sElection aPproach（WEEP）方法，通过逆向选择策略定位驱动全切片图像（WSI）分类的关键区域。该研究在乳腺癌组织学分级（NHG 1 vs. 3）任务中验证了WEEP的有效性，结合ResNet-18、UNI等特征提取器和TransMIL等聚合模型，揭示了模型决策依赖的形态学区域，为病理AI的可解释性提供了新工具。

　　

在数字病理学领域，全切片图像（Whole Slide Image, WSI）的庞大数据量使得传统分析方法面临巨大挑战。尽管深度学习技术已成功应用于WSI的自动分类和预后预测，但大多数模型采用弱监督学习（Weakly Supervised Learning）策略——即仅使用患者或WSI级别的标签（如组织学分级或生存结局）进行训练。这种模式下，模型如何从数以万计的图像块（tile）中识别关键诊断区域，成为临床可信度提升的瓶颈。现有解释方法如类激活图（Class Activation Maps, CAM）虽能展示单个tile内的显著区域，却无法回答“哪些tile的组合最终触发了整个切片的阳性分类”这一核心问题。

针对这一挑战，瑞典卡罗林斯卡医学院的Mattias Rantalainen团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究。他们提出的WEEP方法（Wsi rEgion sElection aPproach）通过逆向选择策略，首次建立了弱监督模型决策与空间区域的直接关联。研究以乳腺癌组织学分级（Nottingham Histologic Grade, NHG）1级与3级的二分类为范例，揭示了不同特征提取器和聚合函数下模型依赖的关键形态学区域。

研究团队采用多中心队列SoS-BC-4的1,695例H&E染色WSI，通过5折交叉验证评估了四种建模策略：基于ResNet-18的75百分位聚合、注意力MIL（atten-MIL）、UNI预训练模型+TransMIL聚合以及UNI+atten-MIL组合。WEEP的核心算法通过逐步剔除最高排名tile（依据预测概率或注意力权重），直至WSI预测分数跌破分类阈值，从而确定必需区域。

结果部分显示：

1. 区域选择动态分析：WEEP曲线直观展示不同模型的选择轨迹。例如，ResNet-18+75百分位策略平均选择32.34%的tile（95%CI:29.69-34.99%），而UNI+TransMIL组合需71.97%的tile（95%CI:68.66-75.29%），表明高级特征提取器倾向于更广泛的组织学特征整合。
2. 空间分布可视化：在NHG 3级病例中，WEEP定位的区域多集中于肿瘤浸润前沿，与临床关注的异型性区域高度重合。热图对比显示，传统CAM方法仅标记局部高信号tile，而WEEP能识别对全局分类具有决定性影响的tile集群。
3. 模型对比验证：注意力权重与预测概率的排序一致性分析揭示，UNI模型的特征表达更符合病理学家对高级别癌组织的形态学认知，其选择的区域包含更多核分裂象和结构紊乱模式。

讨论部分强调，WEEP的临床价值体现在三方面：

• 决策透明化：为病理学家提供AI辅助诊断的可视化依据，例如在NHG判读中快速定位需复核的高风险区域。
• 生物标志物发现：通过分析高频选择区域，可挖掘传统分级标准未涵盖的预后相关形态学特征。
• 技术普适性：方法兼容回归任务（如生存预测）和多类分类，仅需调整终止条件（如预测值中位数）。

该研究的局限性在于tile级解释无法替代像素级分析，且结果依赖基础模型的质量。未来工作可结合光学密度特征或空间转录组数据，进一步解析区域选择的分子基础。作为首个系统性解决WSI弱监督模型空间可解释性的方法，WEEP为计算病理学从“黑箱预测”迈向“可验证决策”提供了关键工具。