成人群体筛查揭示乳糜泻(CeD)新遗传变异：非HLA区域的15个新关联位点与自身免疫共享机制

本研究通过大规模成人群体筛查（52,342人，含465例新诊断和361例已知乳糜泻病例），采用全基因组关联分析(GWAS)和高效单倍型分型技术，首次发现15个非HLA区域新遗传变异（P<5×10-8 ），其中5p15.33位点的LINC01019长链非编码RNA基因与类风湿关节炎存在共享自身免疫机制。研究克服了既往GWAS的疾病误分类偏倚，为解释乳糜泻48%的未解遗传性提供新线索。

　　

乳糜泻(Celiac disease, CeD)作为一种由麸质引发的自身免疫性疾病，其发病机制长期困扰着科研人员。尽管已知人类白细胞抗原(HLA) DQ2.5/DQ2.2/DQ8等位基因是必要因素，但携带这些基因的人群中仅3%会发病，且已有GWAS研究仅能解释48%的遗传性。更棘手的是，既往研究因依赖已确诊病例而存在疾病误分类偏倚，大量潜在病例被错误归入对照组。这些瓶颈问题促使挪威科技大学(NTNU)领衔的国际团队在《Scientific Reports》发表突破性研究。

研究团队创新性地采用挪威HUNT4队列的52,342名成人筛查数据（含826例活检确诊病例），通过四种Illumina HumanCoreExome芯片分型，结合Haplotype Reference Consortium(HRC)参考面板进行PBWT算法插补，获得2490万变异位点。采用SAIGE工具进行逻辑混合模型分析，并利用FUMA平台进行功能注释。

非HLA区域新发现
研究鉴定出12个新基因座中的15个全基因组显著变异（P≤5×10^-8
）。5p15.33位点的rs32727（MAF=35.8%）展现出最强关联信号（OR=0.74，P=4.7×10^-9
），该位点位于LINC01019长链非编码RNA内，邻近IRX1基因（类风湿关节炎风险基因）。

已知位点验证
41个既往报道的非HLA位点中，6个达到提示性显著水平（P≤5×10^-6
），包括2p16.1的BCL11A基因（参与B细胞活化）。

HLA区域分析
尽管受限于芯片覆盖度，仍发现6p21.33的HLA-B上游变异rs2853999（OR=6.17，P=3×10^-182
）和6p22.1的GABBR1内含子变异rs715044（OR=4.66，P=2.84×10^-32
）。

功能注释
基因-组织表达热图显示，2q35和6p21.2位点基因在脑、胰腺和胃组织中显著富集，提示肠道-脑轴可能参与CeD发病。

这项研究通过严格筛查策略和全基因组覆盖技术，首次系统揭示了非HLA区域对CeD的遗传贡献。5p15.33位点的发现不仅为解释"缺失遗传性"提供新方向，更暗示自身免疫疾病可能存在跨病种共享机制。尽管HLA区域分析受技术限制，但研究设计的创新性（包含未确诊病例）显著降低了既往GWAS的偏倚。未来需在儿童队列和其他种族中验证这些发现，并深入探究LINC01019的调控机制，这将为CeD的风险预测和个体化治疗开辟新途径。