3,4-开环羽扇豆烷三萜-色胺衍生物的设计合成及其通过TCGA与转录组学联用揭示抗膀胱癌机制

膀胱癌作为泌尿系统最常见恶性肿瘤，临床面临化疗耐药和高复发率等挑战。吉林大学第一医院与吉林农业大学联合团队设计合成90种3,4-开环羽扇豆烷三萜衍生物，通过细胞毒性筛选发现化合物27（IC50 =1.121μM）可显著抑制T24细胞增殖并调控DUSP5/p38 MAPK通路。研究整合TCGA与RNA-seq数据揭示11个关键靶点，其中DUSP5上调与SCG2下调通过免疫浸润调控促进肿瘤细胞凋亡，为膀胱癌治疗提供新候选药物与作用机制。

　　

膀胱癌占据泌尿系统恶性肿瘤首位，亚洲地区发病率高达35.1%，术后高复发率和化疗药物吉西他滨（Gemcitabine）的毒性问题长期困扰临床治疗。传统中药短梗五加（Acanthopanax sessiliflorus）中的羽扇豆烷三萜化合物齐墩果酸苷（Chiisanoside）虽具抗肿瘤活性，但其糖苷形式生物利用度受限。这一困境促使吉林大学第一医院泌尿外科与吉林农业大学中药材学院联合团队开展突破性研究，通过结构优化设计出活性更强的3,4-开环羽扇豆烷三萜（3,4-seco-lupane）衍生物，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究团队采用CCK-8法进行五类泌尿肿瘤细胞系活性筛选，结合EdU标记和Transwell实验评估增殖迁移抑制。通过TCGA-BLCA队列RNA-seq与DESeq2差异分析鉴定关键基因，利用TIMER数据库进行免疫浸润评估，并运用Autodock Vina和Gromacs完成分子对接与100ns动力学模拟。动物实验采用BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型，通过H&E染色和生存曲线验证体内效果。

化学合成部分显示，将齐墩果酸苷水解为苷元Chiisanogenin后，与二溴烷烃连接形成中间体，再与色胺片段偶联获得90种衍生物。活性最优的化合物27在C5链长时达到活性峰值（IC₅₀
=1.121μM），较临床药物吉西他滨活性提升5.7倍。

细胞功能实验证实，化合物27可诱导T24细胞G1期阻滞（p<0.01），使晚期凋亡率升至76.2%。皮下移植瘤实验显示高剂量组（20mg/kg）肿瘤抑制率达50.65%，中位生存期延长至66天，显著优于阳性对照组。

分子机制研究发现，化合物27通过稳定结合双特异性磷酸酶DUSP5（结合能-6.3kcal/mol），上调其表达并负调控p38 MAPK通路。临床关联分析揭示DUSP5在膀胱癌晚期（Stage3-4）和淋巴结转移组显著低表达（p<0.001），而SCG2呈现相反趋势。免疫浸润分析显示DUSP5与CD8⁺
T细胞浸润正相关（r=0.23，p<0.05），为免疫治疗提供新靶点。

该研究首次阐明3,4-开环羽扇豆烷三萜衍生物通过DUSP5/p38 MAPK轴调控肿瘤微环境的分子机制。化合物27兼具直接杀伤与免疫调节双重作用，其5-甲氧基色胺修饰策略为抗膀胱癌药物设计提供新思路。未来研究将聚焦于该化合物的剂量优化与联合用药方案，推动其向临床转化应用。