结直肠癌奥沙利铂耐药预后模型的构建及TNFAIP2靶点的鉴定与功能研究

针对结直肠癌(CRC)奥沙利铂(OXA)耐药难题，南京大学医学院附属盐城第一医院团队通过TCGA/GEO多组学分析，构建了基于TLE4/TNFAIP2/ARGLU1三基因特征的预后模型(ORGSig)，AUC达0.797-0.861。实验验证TNFAIP2敲除可显著增强CRC细胞对OXA的敏感性，为个体化治疗提供新靶点。该研究发表于《Scientific Reports》，为克服化疗耐药提供重要理论依据。

　　

研究背景
结直肠癌(CRC)作为全球高发的消化系统恶性肿瘤，每年新增病例超百万。奥沙利铂(OXA)作为核心化疗药物，虽在临床广泛应用，但40-50%患者会出现耐药性，导致治疗失败。这种耐药性与肿瘤异质性、DNA修复增强、凋亡抑制等复杂机制相关，但缺乏可靠的预测标志物。如何破解OXA耐药难题，成为改善CRC患者预后的关键科学问题。

研究方法
南京大学医学院附属盐城第一医院团队联合南通大学附属肿瘤医院，通过TCGA-CRC队列(n=114)筛选OXA耐药差异基因，结合GSE87211外部验证。采用limma包筛选差异表达基因(DEGs)，LASSO回归和Cox分析构建三基因预后模型(ORGSig)，WGCNA解析基因模块功能。实验层面通过shRNA敲除TNFAIP2，结合克隆形成实验和流式细胞术验证靶点功能。免疫微环境分析采用MCP-counter算法。

研究结果

DEGs between oxaliplatin-resistant and oxaliplatin-sensitive patients in TCGA dataset
对比64例OXA治疗患者(敏感50例/耐药14例)，发现397个上调基因富集于免疫应答、细胞增殖等通路，如炎症反应(Log2FC>2.5，P<0.05)。

Construction of ORGSig for CRC
通过Cox回归和LASSO筛选出TLE4/TNFAIP2/ARGLU1三基因组合，风险评分公式：0.705×TLE4+0.424×TNFAIP2+0.477×ARGLU1。

Verification of ORGSig for CRC
在TCGA训练集中，高风险组PFS显著缩短(HR=1.46，P<0.001)，1/3/5年AUC分别为0.791/0.767/0.937。GEO验证集显示类似趋势。

The application of the prognostic nomogram
列线图整合临床分期与风险评分，校准曲线显示预测/实际生存率高度吻合(1年误差<5%)。

TNFAIP2 confers OXA resistance in CRC cells in vitro
IHC证实耐药组TNFAIP2表达升高2.3倍(P<0.01)。shRNA敲除后，SW480细胞克隆形成率下降68%，凋亡率增加3.1倍(30μM OXA处理)。

讨论与意义
该研究首次建立OXA耐药三基因标签ORGSig，其核心机制涉及：TLE4通过JNK-c-Jun通路促进侵袭、ARGLU1增强DNA修复、TNFAIP2通过KEAP1/NRF2轴抑制氧化应激。临床转化价值体现在：①预测模型AUC>0.79，优于传统TNM分期；②TNFAIP2可作为逆转耐药的新靶点；③高风险患者可能受益于CTLA4抑制剂联合治疗(响应率提高37%)。研究为CRC精准治疗提供了分子分型工具和潜在干预策略。