ADGRV1表达与乳腺癌临床病理特征及预后的相关性研究：从分子分型到精准治疗新靶点

本研究针对乳腺癌分子异质性和治疗耐药性难题，首次系统探究了黏附G蛋白偶联受体ADGRV1在乳腺癌中的表达特征与临床意义。研究人员通过整合TCGA数据库(1,231例)和本地队列(408例)，发现ADGRV1在基底样亚型中显著低表达(P<0.001)，其高表达与不良预后显著相关，并通过功能富集分析揭示其通过核糖体抑制、ECM重塑(ECM-receptor interaction)和免疫抑制(负向调控免疫通路)促进肿瘤转移。药物敏感性实验证实ADGRV1高表达肿瘤对拉帕替尼、吉西他滨和5-氟尿嘧啶产生耐药性，尤其在LumB亚型中显著。表观遗传分析显示启动子甲基化(Pearson r=-0.45)和拷贝数变异共同调控ADGRV1表达。该研究为乳腺癌预后评估和个体化治疗提供了新靶点。

　　

乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤，每年新增病例超过200万，占女性癌症的24.5%。尽管分子分型指导下的精准医疗已取得进展，但肿瘤异质性和治疗耐药性仍是重大挑战。约30%淋巴结阴性患者仍会发生远处转移，而部分淋巴结阳性患者却可获得长期生存，这种临床悖论凸显了对新型生物标志物的迫切需求。在乳腺癌分子分型中，基底样和三阴性亚型因缺乏有效靶点而预后最差，这促使科学家不断探索新的治疗靶点。

来自江门市妇幼保健院和江门市中心医院的研究团队将目光投向黏附G蛋白偶联受体ADGRV1（又称VLGR1）。该基因在听觉系统中至关重要（突变导致Usher综合征），但在癌症中表现出双向调控特性——在甲状腺癌中显著下调，在子宫内膜癌中却高表达。这种组织特异性表达模式暗示其可能参与肿瘤微环境调控，然而在乳腺癌中的角色尚属空白。

研究人员整合TCGA数据库1,231例样本和本地队列408例患者数据，采用多组学方法系统解析ADGRV1的临床意义。通过RNA-seq分析发现，虽然ADGRV1在整体乳腺癌与正常组织间无差异表达(P=0.210)，但在基底样亚型中显著下调(P<0.001)。免疫组化显示转移灶中ADGRV1蛋白表达显著升高，且高表达患者预后更差。功能富集分析揭示ADGRV1通过抑制核糖体生成、促进ECM-受体相互作用和抑制免疫通路（如移植物抗宿主病和自身免疫性甲状腺疾病相关通路）参与肿瘤进展。药物敏感性测试发现ADGRV1高表达肿瘤对拉帕替尼、吉西他滨和5-氟尿嘧啶产生耐药性，尤其在LumB亚型中表现突出。机制研究表明，ADGRV1表达受拷贝数变异和启动子甲基化调控，基底样亚型中高甲基化导致其表达抑制。

关键技术方法包括：1) 从TCGA数据库获取1,231例乳腺癌RNA-seq、甲基化和临床数据；2) 本地队列408例患者标本的免疫组化分析；3) 使用edgeR和limma包进行差异表达分析；4) GSEA分析ADGRV1相关通路；5) OncoPredict预测药物敏感性；6) cBioPortal分析体细胞突变和拷贝数变异。

研究结果部分：

表达特征：ADGRV1 mRNA在整体乳腺癌与正常组织间无差异(P=0.210)，但在基底样亚型显著下调(P<0.001)。免疫组化显示转移灶ADGRV1蛋白表达显著升高，基底样亚型IHC指数低于良性组织(P<0.05)。

临床关联：ADGRV1高表达与转移状态(M分类P=0.006)和ER阳性(P=0.015)显著相关。转移灶(M1)高表达率达61.1%，远高于非转移灶(M0)的30.2%。

预后价值：高ADGRV1表达预示更差无进展生存期(PFS)，在所有亚型中均显著(Log-rank P<0.05)。本地队列IHC结果与TCGA RNA-seq数据一致，验证其预后价值。

功能机制：GO分析显示ADGRV1负调控核糖体结构组分，正调控免疫球蛋白复合物和同型细胞粘附。KEGG分析揭示其正调控ECM-受体相互作用，负调控免疫相关通路。

药物敏感性：ADGRV1高表达肿瘤对拉帕替尼、吉西他滨、表柔比星、多西他赛和5-氟尿嘧啶产生耐药性，在LumB亚型中尤为显著。

表观遗传调控：ADGRV1表达与启动子甲基化呈负相关(Pearson r=-0.45, P<0.001)，基底样亚型呈现高甲基化状态。拷贝数变异（尤其是第三拷贝扩增）也影响其表达。

结论与讨论部分指出，ADGRV1作为新型预后标志物，其表达水平可预测乳腺癌患者预后和药物反应。该研究首次揭示ADGRV1在乳腺癌中的双重角色：在基底样亚型中表现为抑癌基因特征（高甲基化导致表达抑制），而在其他亚型中高表达则促进转移和耐药。这种亚型特异性表达模式为理解乳腺癌异质性提供了新视角。ADGRV1通过调控ECM重塑和免疫微环境促进肿瘤进展的机制，为开发靶向治疗策略奠定基础。特别是ADGRV1高表达与拉帕替尼等药物耐药的相关性，为临床克服耐药性提供了潜在干预靶点。未来研究需在更大队列中验证这些发现，并通过实验模型阐明ADGRV1在肿瘤转移中的精确分子机制。该成果发表于《Scientific Reports》，为乳腺癌精准医疗增添了新的分子工具。