等离子体活化醋酸钠溶液通过p38 MAPK通路选择性诱导胃癌细胞凋亡的机制研究及治疗潜力

为解决胃癌腹膜转移治疗难题，日本名古屋大学团队创新性地开发了等离子体活化醋酸钠溶液(PASA)，通过体外实验和动物模型证实3% PASA能选择性激活p38 MAPK通路诱导胃癌细胞凋亡，显著抑制腹膜结节形成，为临床转化提供了安全有效的新型治疗策略。

　　

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，腹膜转移作为术后最常见的复发模式，当前化疗和靶向治疗效果有限，主要受限于药物耐药性和肿瘤微环境屏障。面对这一临床困境，日本名古屋大学的研究团队将目光投向新兴的等离子体医学领域。非平衡大气压等离子体(NEAPP)产生的活性物质能选择性杀伤肿瘤细胞，其衍生的等离子体活化液体(PAL)虽在卵巢癌等模型中显示疗效，但对胃癌腹膜转移的控制仍不理想。为此，Yuki Ito等研究者创新性地开发了高浓度醋酸钠的等离子体活化溶液(PASA)，系统评估了其对胃癌的治疗潜力及分子机制，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究团队采用等离子体射流系统处理不同浓度醋酸钠溶液，通过CCK-8法检测细胞活力，流式细胞术分析凋亡，时间延迟摄影观察形态变化，蛋白质印迹检测信号通路，并建立小鼠腹膜转移模型进行体内验证。关键样本包括人胃癌细胞系MKN1-Luc/MKN45-Luc和正常腹膜间皮细胞。

Antitumor effects of PAL, PAA, and PASA on GC cells
实验显示1%-5% PASA的抗肿瘤效果呈浓度依赖性增强，3% PASA处理1分钟即可达到50%抑制率(IT₅₀
)，显著优于传统PAL。值得注意的是，5×10⁴
个胃癌细胞在10分钟处理后被完全抑制。

Effects of plasma-activated solutions on human peritoneal mesothelial cells
3% PASA展现优异的选择性，处理10分钟后胃癌细胞存活率仅20%，而正常间皮细胞保持70%以上活力(p<0.001)，5% PASA虽效果更强但对正常细胞毒性增加。

Apoptosis induced by 3% PASA treatment on GC cells
流式检测显示3分钟处理即可诱导70% MKN45-Luc细胞凋亡，时间延迟摄影捕捉到1.5小时后特征性膜起泡(bleb)现象，6小时完成凋亡进程，证实PASA起效迅速。

H₂
O₂
and NO₂
^-
generation in plasma-activated solutions
溶液检测发现H₂
O₂
和NO₂
^-
浓度随处理时间线性增长，但3% PASA在RONS浓度与PAL相当时效果更强，提示除活性物质外，醋酸钠等离子体转化产物可能协同增效。

The activation of p38 MAPK pathway by 3% PASA
蛋白质分析显示3% PASA显著上调磷酸化MKK3/MKK6和p38 MAPK表达，揭示其通过p38 MAPK通路诱导凋亡的分子机制。

Antitumor effect of 3% PASA on a mouse model
动物实验证实，3% PASA腹腔灌洗使腹膜结节数从5.2±2.1降至1.2±1.0(p<0.05)，活体成像显示肿瘤荧光信号显著减弱，且未观察到腹膜粘连等不良反应。

这项研究首次证实高浓度PASA通过双重机制——RONS直接损伤和p38 MAPK通路激活，实现对胃癌细胞的高效选择性杀伤。其创新性体现在：①将醋酸钠浓度从常规0.23%提升至3%，抗肿瘤效果显著增强；②明确p38 MAPK通路的关键作用；③动物实验验证腹腔给药的可行性。尽管存在对成熟转移灶穿透力有限等问题，但为胃癌腹膜转移的临床治疗提供了新思路，特别是针对腹腔游离癌细胞(CY+)的辅助治疗具有转化潜力。未来研究可探索PASA与免疫治疗的联合方案，或通过纳米载体提升肿瘤靶向性。