重复接种SARS-CoV-2疫苗不会导致脆弱人群及健康成人的T细胞免疫耗竭

为解决公众对频繁接种SARS-CoV-2疫苗可能引发T细胞耗竭的担忧，研究人员针对长期护理机构中的高龄衰弱老人(LTC)、免疫抑制药物使用者(RA)及健康成人(HA)开展队列研究。通过分析接种2-4剂疫苗后的T细胞表型、功能及耗竭标志物表达，证实重复疫苗接种未导致CD4+ /CD8+ T细胞数量下降、耗竭标志物上调或细胞因子多功能性丧失。该研究为疫苗安全性提供了关键证据，支持脆弱人群定期加强接种策略。

　　

随着COVID-19大流行期间疫苗的密集接种，关于频繁免疫可能引发T细胞耗竭的担忧逐渐浮现。这种担忧源于慢性感染中观察到的现象——持续抗原刺激会导致T细胞表面PD-1、LAG-3等抑制性受体上调，伴随细胞功能衰退。尽管疫苗刺激与慢性感染存在本质差异，但脆弱人群（如高龄老人和免疫抑制患者）需要更频繁的加强接种以维持保护力，这使得探究疫苗对T细胞的影响变得尤为迫切。

加拿大麦克马斯特大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，通过对76名参与者（23名LTC老人、10名RA患者和43名健康成人）的纵向研究，系统评估了2-4剂mRNA疫苗接种后T细胞的变化。研究发现所有人群的棘突蛋白特异性T细胞数量保持稳定，耗竭标志物共表达未增加，且细胞因子多功能性（指同时产生IFN-γ、TNF-α等多种细胞因子的能力）维持良好。这一发现为疫苗安全性提供了直接证据，消除了对频繁接种的免疫学顾虑。

研究采用三项关键技术：1）激活诱导标记（AIM）检测棘突蛋白特异性CD4⁺
/CD8⁺
T细胞频率；2）COMPASS算法量化T细胞多功能性；3）流式细胞术分析T细胞亚群及耗竭标志物（PD-1/TIM-3/LAG-3）。所有样本均来自未感染SARS-CoV-2的志愿者，排除了自然感染的干扰。

研究结果
Spike-specific CD4⁺
和CD8⁺
T细胞水平
LTC组在接种第4剂后棘突蛋白特异性CD4⁺
T细胞频率显著升高（p=0.042），CD8⁺
T细胞在第3/4剂后也增加（p=0.0048）。RA和HA组则保持稳定，表明重复接种未导致T细胞数量衰减。

耗竭标志物表达
三组均未观察到PD-1⁺
LAG-3⁺
TIM-3⁺
T细胞的累积。LTC组仅CD8⁺
T细胞中PD-1⁺
LAG-3⁺
TIM-3^-
亚群暂时增加，但无功能损害证据。

T细胞多功能性
COMPASS分析显示，所有组别的功能性评分（FS）和多功能性评分（PFS）均未随接种次数下降。特别是产生3-4种细胞因子的高效亚群维持稳定，排除了功能性耗竭的可能。

循环T细胞表型
LTC组出现与年龄相关的效应记忆CD4⁺
T细胞增多，但终末分化（EMRA⁺
CD57⁺
CD28^-
）T细胞未见增加。PD-1⁺
TIGIT⁺
等耗竭表型在总T细胞中保持基线水平。

剂量间隔影响
健康成人中，首剂与第二剂间隔时间（21天vs.>45天）不影响T细胞反应强度，但短间隔组CD8⁺
T细胞多功能性评分略高。

研究结论强调，重复接种mRNA疫苗不会诱发T细胞耗竭的关键特征——既无数量减少，也无功能缺陷。这一发现对制定脆弱人群的接种策略具有双重意义：既支持定期加强接种的必要性，又消除了对免疫系统过度刺激的顾虑。特别值得注意的是，即使在免疫抑制患者中，疫苗仍能维持良好的T细胞反应，这为特殊人群的防护提供了重要依据。该研究通过严谨的队列设计和多维度的免疫评估，为全球疫苗接种政策提供了坚实的科学基础。