交感神经通过NA-Adra1a-Ucp2通路调控泪液分泌的“守门人”机制及其在干眼症治疗中的突破性发现

本研究揭示了交感神经系统(SNS)通过NA-Adra1a-Ucp2通路在泪腺分泌调控中的关键作用，为解决干眼症中泪液分泌不足的难题提供了新思路。研究人员通过组织透明化成像、化学遗传学和多模型验证，首次证实SNS激活会抑制泪腺腺泡细胞和肌上皮细胞功能，而FDA批准的Adra1a拮抗剂（如坦索罗辛）可显著改善多种干眼模型的症状。该发现为干眼症治疗提供了全新靶点，相关成果发表于《Nature Communications》。

　　

研究背景
干眼症是全球高发的眼表疾病，其中泪液分泌不足型干眼主要由泪腺功能障碍引起。长期以来，学术界普遍认为副交感神经(PSNS)通过乙酰胆碱(ACh)-M3AChR通路主导泪液分泌调控，而交感神经(SNS)的作用存在争议。传统观点认为SNS仅参与应激反应，但其在干眼病理过程中的具体机制仍是未解之谜。临床上，尽管鼻用伐尼克兰（varenicline）通过激活PSNS通路获批治疗干眼，但仍有大量患者疗效不佳。这种治疗困境促使科学家思考：是否存在未被发现的神经调控机制？

关键方法
山东第一医科大学眼科研究所的研究团队综合运用组织透明化荧光成像技术实现泪腺神经单纤维分辨率可视化，结合6-OHDA化学去交感、Th-DTR转基因小鼠特异性神经消融、单细胞RNA测序和线粒体应激测试，系统解析了SNS-Adra1a-Ucp2通路的功能机制。通过角膜尼龙线刺激和卡巴胆碱注射建立反射性泪液分泌模型，并采用化学遗传学（AAV-hM4Di/hM3Dq）操控蓝斑核(LC)神经元活动，验证了脑-泪腺轴调控机制。

研究结果

1. 交感神经在泪腺中的精确分布
通过Ce3D组织透明化技术，首次在单纤维分辨率下观察到TH⁺
交感神经沿血管束分布并包绕腺泡细胞，密度仅为ChAT⁺
副交感神经的一半。免疫共标记显示Adra1a受体主要表达于αSMA⁺
肌上皮细胞和AQP5⁺
腺泡细胞，与突触小泡蛋白SYP共定位，证实了交感-腺泡/肌上皮单元的结构基础。

2. 干眼应激下的交感神经激活
在莨菪碱（SCOP）诱导的干眼模型中， superior cervical ganglion(SCG)中c-FOS⁺
TH⁺
神经元增加12倍，同时泪腺NA浓度上升而ACh下降。电生理记录显示SCG神经元动作电位频率显著增高，伴随神经营养因子Ngf/Gdnf上调，揭示SNS在干眼病理中的过度激活特征。

3. SNS抑制可增强泪液分泌
通过6-OHDA化学去交感、SCG切除术或Th-DTR小鼠特异性消融SNS，均使泪液分泌量提升1.9-2.2倍。肾上腺切除实验排除肾上腺NA干扰后，证实泪腺局部SNS是调控关键。转录组分析显示去交感后胰淀粉酶Amy1和抗炎因子表达上调，而IL-17/TNF通路下调。

4. Adra1a的核心调控作用
在Adra1a^+/-
杂合小鼠中，泪液分泌改善效果显著优于Adra1d^+/-
或Adrb2^+/-
小鼠。局部注射PLGA-PEG水凝胶缓释西洛多辛（silodosin）使角膜荧光素染色评分降低83%，而腺泡/肌上皮细胞特异性敲低Adra1a（通过Mist1-creERT2/Acta2-cre）重现该效应，证实Adra1a是SNS调控的关键靶点。

5. Ucp2介导线粒体功能抑制
干眼小鼠泪腺Ucp2表达持续上调，其抑制剂京尼平（genipin）或Ucp2^-/-
小鼠均能改善泪液分泌。 Seahorse检测显示Ucp2敲除后线粒体最大呼吸能力提升2.1倍，mtDNA拷贝数增加，表明SNS通过Ucp2抑制腺泡细胞能量代谢。

6. 蓝斑核-泪腺轴调控机制
伪狂犬病毒跨突触追踪发现LC-NTS-PVN脑区与SCG形成双重投射。化学抑制LC-TH⁺
神经元（hM4Di+CNO）可使泪液分泌增加，而激活LC神经元（hM3Dq）则抑制反射性泪液分泌，证实LC是中枢调控枢纽。

结论与意义
该研究首次阐明SNS作为泪液分泌的“守门人”，通过NA-Adra1a-Ucp2通路在干眼病理中起抑制作用。临床转化方面，FDA已批准的Adra1a拮抗剂（如坦索罗辛）在Sj?gren综合征、糖尿病和应激性干眼模型中均显示疗效，为老药新用提供直接依据。理论层面，发现LC-SCG-泪腺轴这一新的神经反射通路，填补了情感性流泪神经机制的知识空白。研究通过多学科交叉方法，为干眼症的精准治疗开辟了新途径。