细菌膜纳米囊泡封装前药组装体：化学与免疫联合疗法攻克慢性细菌感染

针对慢性细菌感染中细胞内菌和生物膜导致的治疗难题，研究人员开发了一种多功能纳米药物CpE@BMV，通过细菌膜囊泡(BMV)稳定前药组装体(CpE)，实现巨噬细胞激活、胞内杀菌、ROS清除及免疫调节。该策略显著提升了抗菌效果并恢复免疫平衡，为慢性感染治疗提供了新思路。

　　

慢性细菌感染因细菌藏匿于宿主细胞内或形成生物膜，常导致抗生素难以渗透、免疫系统失效，成为临床治疗难题。传统抗生素对胞内菌和生物膜效果有限，而免疫抑制微环境进一步加剧感染迁延。如何同时突破药物递送屏障并重塑免疫应答，是当前研究的核心挑战。

为解决这一问题，温州医科大学附属第一医院与温州研究院的研究团队设计了一种多功能纳米药物CpE@BMV，通过整合化学治疗与免疫调节双重机制，显著提升了慢性感染治疗效果。相关成果发表于《Nature Communications》。

关键技术方法
研究通过动态共价键合成前药CpE（Cip-pba与Ellagic acid缀合物），利用大肠杆菌来源的BMV稳定其自组装结构；采用透射电镜(TEM)、纳米流式等技术表征纳米颗粒特性；通过体外巨噬细胞模型评估免疫激活与杀菌效果；建立小鼠肺炎和腹膜炎模型验证体内疗效；结合RNA测序和微生物组分析揭示作用机制。

研究结果

BMV稳定CpE
CpE通过疏水作用及π-π堆积自组装，但易形成无序聚集体。BMV的包裹显著提高了CpE@BMV的胶体稳定性（7天粒径不变），TEM显示其核心-壳层结构（壳厚约10 nm）。分子动力学模拟证实BMV通过锚定Cip-pba抑制过度聚集。

免疫刺激与胞内杀菌
CpE@BMV通过BMV表面的病原相关分子模式(PAMPs)激活巨噬细胞Toll样受体，促进M1型极化（CD86⁺
细胞增加2倍），增强对金黄色葡萄球菌的吞噬。酸性及H₂
O₂
微环境下，CpE释放Cip杀灭胞内菌，48小时胞内菌载量降低4 log。

ROS清除与抗炎
CpE@BMV中Ellagic acid可清除过量ROS（·OH清除率>85%），下调促炎因子TNF-α、IL-6（降低60%），同时上调抗炎因子IL-10（增加3倍），避免炎症风暴。

生物膜清除与免疫记忆
CpE@BMV穿透大肠杆菌生物膜，减少生物量70%。释放的抗原促进树突状细胞(CD11c⁺
CD80⁺
CD86⁺
)成熟，激活CD8⁺
T细胞和浆细胞(CD138⁺
CD19⁺
)，在腹膜炎模型中诱导记忆B细胞(CD19⁺
CD38^?
)增殖，防止复发感染。

微生物组与代谢重塑
肺炎模型显示，CpE@BMV治疗组肺部微生物组中致病性肠杆菌科丰度降至10%（PBS组为52%），恢复为以伯克霍尔德菌为主的健康状态。RNA测序证实PPAR信号通路（与代谢调节相关）和VEGF响应通路激活，促进组织修复。

结论与意义
该研究创新性地将细菌膜囊泡的免疫激活特性与前药的精准释药相结合，实现了：

1. 协同治疗：化学杀菌（Cip）与免疫调节（Ea+BMV）双重作用；
2. 微环境响应：靶向感染部位高ROS和酸性条件释放药物；
3. 长效保护：通过抗原递呈诱导适应性免疫，形成免疫记忆。
   这一策略为慢性感染提供了“杀菌-抗炎-免疫激活”的全链条解决方案，尤其适用于耐药菌和生物膜相关感染。未来可拓展至其他病原体或肿瘤免疫治疗领域。