综述：肿瘤相关中性粒细胞的治疗潜力：双重作用与表型可塑性

这篇综述系统阐述了肿瘤相关中性粒细胞（TANs）在肿瘤微环境（TME）中的双重作用，揭示了其抗肿瘤（N1表型）和促肿瘤（N2表型）的分子机制及表型转换关键通路（如TGF-β和IFN信号）。文章重点探讨了TANs与免疫抑制/刺激型TME的互作，并总结了基于TANs的免疫治疗、化疗及联合治疗策略，为癌症预后预测和靶向治疗提供了新视角。

　　

肿瘤相关中性粒细胞的双重角色
中性粒细胞作为先天免疫的第一道防线，在肿瘤微环境（TME）中被招募并转化为肿瘤相关中性粒细胞（TANs）。TANs具有显著的表型可塑性，可分为抗肿瘤的N1表型和促肿瘤的N2表型。N1 TANs高表达ICAM-1和CD95，通过释放活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）直接杀伤肿瘤细胞；而N2 TNE2 TANs则通过分泌精氨酸酶1（ARG1）和CCL2等因子促进免疫抑制和血管生成。

TANs的促肿瘤机制
TANs通过多种途径驱动肿瘤进展：（1）肿瘤发生与复发：NETs中的中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）通过降解层粘连蛋白激活休眠癌细胞；（2）转移：IL-10/c-Met/STAT3轴上调PD-L1，形成促转移正反馈；（3）血管生成：VEGFA⁺
SPP1⁺
TANs通过NETs-CCDC25轴促进内皮增殖。单细胞测序还发现肝癌中独特的脂代谢相关APOA2⁺
TANs亚群。

抗肿瘤效应与免疫调节
N1 TANs通过以下途径抑制肿瘤：（1）直接毒性：H₂
O₂
激活TRPM2通道诱导钙离子内流致肿瘤细胞凋亡；（2）抗体依赖杀伤：FcγR介导的ADCC和trogocytosis（需阻断CD47-SIRPα检查点）；（3）免疫激活：上调HLA-DR和共刺激分子（如OX40L）促进T细胞应答。值得注意的是，CAR-中性粒细胞搭载前药tirapazamine可穿透血脑屏障靶向胶质瘤。

TME与表型转换的关键通路
TGF-β是诱导N2极化的核心因子，而IFN-γ和TNF-α驱动N1极化。临床前研究表明，CXCR2拮抗剂（如AZD5069）联合PD-1抑制剂可重塑TME，将TANs重编程为抗肿瘤表型。此外，S100A8/A9-CXCR2轴和CD300ld-STAT3通路是干预PMN-MDSCs免疫抑制的新靶点。

治疗策略与临床转化
当前研究方向包括：（1）靶向促肿瘤TANs：CXCR1/2抑制剂（SX-682）联合免疫治疗（NCT05570825）；（2）增强ADCC：双特异性抗体（TrisomAb）协同NK细胞；（3）代谢干预：HDAC抑制剂CN133降低ARG1表达；（4）载体应用：中性粒细胞膜包裹的纳米颗粒精准递送药物。

预后意义
TANs密度和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）是多种癌症（如肝癌、非小细胞肺癌）的独立预后因素。肿瘤边缘N1 TANs提示较好生存，而中心区N2 TANs与不良预后相关。新型探针通过实时成像NE分泌可动态评估治疗效果。

综上，TANs的复杂生物学特性为癌症治疗提供了多重干预窗口，但其临床转化仍需解决表型异质性和微环境动态调控等挑战。