Ndufs4?/? 小鼠模型：探索长寿干预与线粒体疾病治疗的新平台

这篇综述系统阐述了Ndufs4?/? 小鼠作为Leigh综合征（LS）模型的核心价值，揭示了其与衰老相关的线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）的共性特征。通过10年数据回溯，作者发现雌性小鼠的生存优势（性二态性）及体重与寿命的负相关性，并证实17-α-雌二醇（17aE2）、雷帕霉素（mTOR抑制剂）等长寿干预手段能显著延缓疾病症状。该模型为解析衰老与线粒体疾病的分子机制（如复合物I缺陷）提供了高效研究平台。

　　

Abstract

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小鼠因缺失电子传递链复合物I亚基，成为研究Leigh综合征（LS）的经典模型。这种儿科神经退行性疾病以早夭为特征，而该模型不仅模拟了人类病理，还意外成为探索衰老干预的利器。回溯十年数据发现，雌性小鼠尽管症状出现时间与雄性相当，却表现出更强的生存韧性（寿命延长10%）。体重峰值与神经症状（如尾部悬吊时的躯干蜷缩clasping）呈强相关性，且雌性早期体重与寿命负相关。更引人注目的是，长寿干预药物如雷帕霉素、阿卡波糖和17-α-雌二醇（17aE2）均能显著延缓症状并延长寿命，其中17aE2使中位生存期延长19.5%，凸显该模型在筛选抗衰老疗法中的独特优势。

Introduction

线粒体功能障碍是衰老和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD）的共同病理基础。Ndufs4^?/?
小鼠完美复现了LS患者的脑干病变、运动失调和代谢紊乱，且对低氧、NAD⁺
前体等干预反应敏感。有趣的是，美国国家衰老研究所（NIA）干预测试计划（ITP）中有效的长寿药物（如mTOR抑制剂）在该模型中同样有效，暗示衰老与线粒体疾病共享机制。

Methods

实验采用C57BL/6N背景的Ndufs4^?/?
小鼠，从断奶（出生后21天）开始监测体重、神经症状（clasping）和生存期。17aE2（14.4 ppm）混入饲料给药，终点判定标准包括体重丢失30%或严重呼吸困难。统计使用GraphPad Prism，显著性阈值p<0.05。

Results

性二态性与疾病进程
雌性Ndufs4^?/?
小鼠体重峰值（约12.8 g）早于雄性（p.n. 36 vs. 38天），但症状出现时间无差异（41.5±3.7天）。然而，雌性中位生存期比雄性长5天（p=0.025），且体重较轻的雌鼠寿命更长（p=0.0051）。clasping症状与生存期强相关（R=0.604, p<0.0001），提示其可作为健康span衰退的标志。

温度不改变生存结局
尽管Ndufs4^?/?
小鼠体脂减少50%、体温偏低，但30°C热中性环境未延长生存（p=0.2065），表明体温调节障碍是继发现象。

17aE2的性别特异性效应
17aE2处理使中位生存期从59天延长至70.5天（p=0.0002），且延迟clasping发作10%（46 vs. 39天）。值得注意的是，仅雄性小鼠的神经症状显著延迟（p=0.002），与ITP报告中17aE2对雄性HET3小鼠的偏好性一致。

Discussion

该模型揭示了衰老与线粒体疾病的深层联系：

1. 系统性干预：阿卡波糖通过肠道菌群、雷帕霉素通过肝脏代谢改善症状，暗示全身性调控的重要性；
2. 衰老标志物交叉：NAD⁺
   前体NMN虽延长寿命但不延缓clasping，提示独立于神经系统的通路；
3. 临床转化潜力：雌性 resilience 现象与AD患者中女性病程缓慢的流行病学数据呼应，为性别特异性治疗提供线索。

Ndufs4^?/?
小鼠以其短生命周期（约57天）和可量化终点，成为连接线粒体疾病与衰老研究的"桥梁物种"。未来研究可进一步探索其与衰老九大标志（如炎症、表观遗传）的关联，或推动"衰老作为获得性线粒体病"这一假说的验证。