手性基底诱导的手性共价有机框架膜用于大分子药物的高效对映体分离

研究人员针对手性药物对映体分离成本高、效率低的难题，创新性地利用L-(+)-/D-(-)-酒石酸作为手性诱导剂，成功制备了手性共价有机框架膜（CCOF-300）。该膜通过尺寸匹配和扩散速率差异机制，实现了大分子药物Fmoc-Lys(Dde)-OH的100%对映体过量值（ee）分离，为制药工业提供了低成本、可规模化应用的解决方案。

　　

手性药物在现代医学中占据重要地位，但其对映体因理化性质相似导致分离困难，传统方法如手性色谱和结晶法存在成本高、难以规模化等问题。制药行业亟需开发高效、低成本的手性分离技术。共价有机框架（COF）材料因其可设计孔道结构成为研究热点，但现有手性COF合成依赖昂贵手性单体，且对大分子药物（>1.8 nm）的分离效率不足20%。

中国科学院的研究团队提出创新解决方案：通过手性基底诱导策略，将廉价手性酒石酸嵌入聚苯胺修饰的氧化铝基底，诱导非手性单体自组装形成手性COF-300膜（CCOF-300）。该研究突破性地实现了大分子药物Fmoc-Lys(Dde)-OH（18.8?×14.6?×10.1?）的100%对映体选择性分离，并揭示尺寸匹配与扩散速率差异是分离的关键机制。相关成果发表于《Nature Communications》。

关键技术包括：（1）手性基底制备：通过聚苯胺（PANI）修饰氧化铝基底并吸附酒石酸；（2）原位膜生长：在基底诱导下合成CCOF-300膜；（3）对映体分离实验：采用侧向扩散池评估分离性能；（4）结合能测试：通过溶剂极性梯度实验分析主客体相互作用；（5）动力学研究：计算扩散能垒与速率差异。

手性诱导与膜合成机制
研究团队通过"军士与士兵效应"（sergeants-and-soldiers effect）实现手性传递：酒石酸修饰的基底作为"军士"引导非手性单体（TAPM/TPA）形成手性初始层，后续通过π-π堆叠传递手性至整个框架。XRD证实膜结构与模拟COF-300一致（图2b），SEM显示790 nm厚连续膜层（图2c-e）。CD光谱显示A-/Δ-CCOF-300膜在493 nm/501 nm处呈现镜像Cotton效应（图3a），证实成功构建相反手性环境。

大分子药物分离性能
针对Fmoc-Lys(Dde)-OH（尺寸匹配COF孔道1.8 nm），CCOF-300膜在1小时内实现100% ee值分离（图3b）。对比实验显示，酒石酸-聚苯胺基底自身分离效率仅0.36%，证实手性孔道是分离核心。随时间延长，D-对映体9小时后开始渗透，ee值降至79%（图3c），归因于L-对映体在孔道内积累造成的空间位阻。

小分子药物对比研究
选用布洛芬（IBU，12.9?×7.0?×5.5?）验证尺寸效应，其ee值最高为88%（图3f）。由于IBU尺寸远小于孔道，两种对映体在首小时即同步渗透，表明尺寸匹配是绝对分离的必要条件。

分离机制解析
结合能测试显示：在乙醇中，Fmoc-L-Lys(Dde)-OH与Δ-CCOF-300结合自由能（Δ_r
G_m
(T)）为-19.4 kJ mol^-1
，与D-对映体仅差1.6 kJ mol^-1
（表1），证实结合能非主导因素。扩散动力学揭示：Fmoc-L-对映体扩散速率是D-对映体的13倍（图4a），而IBU因刚性结构导致对映体扩散能垒差更大（图4b），但绝对速率更快（0.01 mmol m^-2
h^-1
）。

该研究开创性地将手性诱导策略应用于COF膜合成，突破了大分子手性药物分离的技术瓶颈。相比传统手性色谱（ee<94%）和MOF膜（ee<9%），CCOF-300膜通过尺寸匹配与扩散控制实现绝对分离，且原料成本降低80%以上。研究不仅为制药工业提供可规模化的分离方案，更深化了对手性传递机制的理解，为设计多功能手性材料开辟新途径。未来可拓展至抗生素、多肽等大分子对映体分离领域，推动手性药物绿色制造进程。