生物启发的多功能磷酸盐调控剂：颠覆草酸钙结晶的新机制

为解决肾结石形成中草酸钙(CaOx)结晶调控难题，研究人员通过模拟生物活性抑制蛋白的磷酸化修饰，系统研究了聚磷酸盐和膦酸盐对CaOx结晶的抑制作用。研究发现这些磷酸盐类调节剂能通过独特双模式作用（改变预成核簇和诱导晶格应变）显著抑制CaOx成核、调控晶型选择并不可逆阻断晶体生长，为设计新型生物矿化调节剂提供了新思路。

　　

肾结石是困扰全球约10%人口的常见疾病，其中草酸钙(CaOx)结晶是结石形成的关键环节。尽管已知生物体内富含羧酸盐的(大)分子能调控钙矿化过程，但磷酸盐类调节剂——这一参与骨骼形成和病理钙化的关键成分——的作用机制却长期未被阐明。传统抑制剂存在效率低、作用可逆等局限，而自然界中骨桥蛋白(OPN)等磷酸化蛋白的卓越抑制效果暗示磷酸盐基团可能具有独特调控潜力。

美国莱斯大学Jeffrey D. Rimer团队在《Nature Communications》发表的研究，首次系统揭示了磷酸盐类分子作为"多功能干扰剂"调控CaOx结晶的三大机制。研究通过离子选择电极(ISE)、液体相透射电镜(LPTEM)、原子力显微镜(AFM)和微流控技术等多尺度表征手段，发现环状三偏磷酸盐(CTMP)、线性三聚磷酸盐(LTPP)、六偏磷酸盐(HMP)和植酸(PA)能通过非经典成核途径抑制结晶，其中PA在0.4 nM极低浓度下即可完全阻断成核。

磷酸盐对COM结晶的影响
ISE测量显示HMP和PA在μg/mL级浓度即可实现近100%结晶抑制，显著优于经典羧酸类调节剂。LPTEM首次捕捉到约150 nm的预成核簇，证实CaOx遵循非经典（两步）成核路径。PA和HMP使簇尺寸分别减小至130±5 nm和140±4 nm（p<0.0001），这种改变预成核簇特性的能力解释了其强效抑制机制。

磷酸盐调控晶型选择
在20-30 μg/mL浓度下，LTPP和HMP即可将稳定相一水草酸钙(COM)转变为二水草酸钙(COD)——后者临床危害更小。SEM显示调节剂还诱导COM出现卵圆形生物相似形态，PA则导致晶体表面畸变。这种低浓度晶型调控能力为临床干预提供了新策略。

不可逆的生长抑制机制
AFM首次发现HMP暴露后的COM(100)面会出现反常的二维岛状生长：残留调节剂使[001]方向台阶速度降低两个数量级（3→0.05 nm/s），而反向[001]台阶则缓慢扩展。ToF-SIMS证实磷酸盐不可逆地嵌入晶体表层（PO_x
/Ca达0.07），通过晶格应变实现持续抑制。微流控实验显示再生6小时后晶体仍呈现不规则外延生长，SEM观察到原始晶体被新生物质部分包裹的独特形貌。

这项研究揭示了磷酸盐类分子作为"生物启发调节剂"的三大独特价值：通过干扰预成核簇阻断成核、低浓度实现晶型转换、以及通过晶格应变实现不可逆抑制。其双模式作用机制（同时影响成核前体和晶体生长）超越了经典抑制理论，为设计新一代肾结石治疗剂提供了分子蓝图。研究提出的"不可逆抑制"概念可能普遍适用于生物矿化调控，对理解骨骼形成、病理钙化等过程具有重要启示。论文展示的多尺度研究方法（从分子簇观测到宏观晶体调控）为生物矿化研究建立了新范式。