Nature综述：纤维化过程中巨噬细胞的空间和时间激活

杜克大学和新加坡国立大学领导的研究团队汇编了一本“手册”，其中包含了200多项关于免疫细胞类型、其位置及其行为随时间变化的研究的关键见解，为加速疤痕研究提供了循证起点。他们的起点指向了一种名为巨噬细胞的免疫细胞的可变行为，巨噬细胞已成为过度疤痕形成的关键驱动因素。

　　

想象一下，在繁忙的高速公路上发生了严重的交通堵塞。喇叭声震耳欲聋，摩托车在抛锚的汽车中穿梭——但只有当你放大镜头时，真正的罪魁祸首才会显现：顽固地逆向骑行的自行车手。

同样，尽管肾脏和肺等器官的过度瘢痕形成（纤维化）影响着全球近十亿人，但长期以来，找出有害生物过程背后的罪魁祸首一直是一项挑战。但多亏了单细胞分离技术的出现，研究人员已经能够锁定造成问题的特定免疫细胞。

在《自然·免疫学评论》上发表的一篇综合综述中 ，由杜克大学和新加坡国立大学领导的研究小组汇编了一份“手册”，其中包含了来自 200 多项关于免疫细胞类型、它们的位置及其行为随时间变化的研究的关键见解，为加速瘢痕形成研究提供了基于证据的起点。他们的起点指向了一种名为巨噬细胞的免疫细胞的可变行为，这种细胞已成为过度瘢痕形成的关键驱动因素。

“想象一下，巨噬细胞会展现‘笑脸’，促进健康的组织修复；也会展现‘怒脸’，造成有害的疤痕。最近的技术进步使得我们能够准确识别哪些细胞会引发纤维化，为靶向治疗打开了新的大门，”  杜克-新加坡国立大学 心血管和代谢紊乱项目副教授 、该综述论文的通讯作者雅克·贝莫拉斯（Jacques Behmoaras）说道。

但是，这些纤维化的诱因究竟是什么样的？它们如何发挥作用并与周围环境相互作用？有什么方法可以阻止它们损害身体？自2009年发表第一篇涉及单细胞转录组学^[1]的研究以来 ，科学家们通过从空间和时间的角度观察巨噬细胞，比以往任何时候都更接近于完全解答这些问题。在总结这些研究成果时，Behmoaras副教授及其团队强调了以下关键发现：  

• 巨噬细胞因其所处环境而异： 利用单细胞RNA测序技术，研究人员构建了细胞图谱，绘制了人体各个器官的细胞分布图。这些人体细胞图谱显示，巨噬细胞根据其所在位置表现出不同的特征——例如，肺巨噬细胞携带PPARG基因，而肾脏中的巨噬细胞则携带CD81蛋白。
   

• 识别巨噬细胞群落中的“麻烦制造者”： 表达SPP1的巨噬细胞群中，有一亚群被称为SPP1+巨噬细胞，源自损伤后被募集到组织的单核细胞。这些细胞已被确定为心脏、肝脏、肺等器官中有害瘢痕形成的关键驱动因素。
  
  这些麻烦制造者细胞携带独特的标记，例如TREM2、CD9和SPP1基因。杜克大学-新加坡国立大学团队此前曾对SPP1基因进行研究，以期找到  纤维化器官中共同的“瘢痕密码” 。

• 细胞间的关键对话： 巨噬细胞和成纤维细胞是产生胶原蛋白和其他成分来修复受损组织的细胞，它们以平衡的关系紧密协作，维持组织健康。利用单细胞技术，研究人员发现细胞间的通讯非常微妙，涉及一个由不同信号组成的网络。

  在纤维化中，促进疤痕形成的 SPP1+ 巨噬细胞数量增加并向成纤维细胞发出信号，使其过量产生疤痕组织成分，从而破坏曾经平衡的关系。

• 靶向治疗策略： 深入了解巨噬细胞的多样性及其与周围环境的相互作用，为治疗纤维化提供了潜在的选择。破坏巨噬细胞表达的蛋白质（例如 CCL5、SPP1 和 TREM2）的功能，是有助于抑制瘢痕形成的一种方法。研究人员正在研究的另一种方法是抑制成纤维细胞等非免疫细胞中的信号。

系统遗传学家、论文合著者 、杜克-新加坡国立大学计算生物学中心主任 Enrico Petretto教授在谈到其团队工作的潜力时表示：“随着我们在纤维化研究方面不断取得重大进展，我们希望创建一本清晰易懂的资源——一本‘手册’——来指导全球的转化医学研究人员。我们的目标是加速新发现，培育新思路，并最终为数百万纤维化患者带来新的治疗方法。”    

凭借这本“手册”，杜克-新加坡国立大学的研究人员希望将今天的科学见解转化为明天改变生活的治疗方法，为全球数百万与纤维化作斗争的人们带来新的希望。