神经营养因子与锌螯合剂共递送系统显著提升视神经损伤模型中视网膜神经节细胞的存活与轴突保护

针对创伤性视神经病变导致的视网膜神经节细胞（RGC）死亡和轴突退化问题，研究人员开发了一种基于磺化聚丝氨酸六亚甲基脲纳米颗粒（S-PSHU NPs）的共递送系统，可同时释放神经营养因子（CNTF、BDNF）和锌螯合剂（DPA）。该研究实现了NTFs长达8周、DPA长达4周的缓释，并在大鼠视神经挤压模型中显著提高了RGC存活率和轴突保护效果，为临床治疗提供了新策略。

　　

创伤性视神经病变是导致不可逆视力损伤的主要病因之一，其核心病理机制是视网膜神经节细胞（RGC）的凋亡和轴突退化。现有研究表明，这一过程与脑源性神经营养因子（BDNF）和睫状神经营养因子（CNTF）的运输中断密切相关，同时锌离子（Zn²⁺
）的异常蓄积会触发神经毒性级联反应。尽管直接注射神经营养因子（NTFs）在动物模型中显示出一定效果，但临床转化面临两大瓶颈：NTFs的半衰期极短（仅数小时），且单一靶点治疗无法同时解决营养支持与毒性清除问题。

为解决这一挑战，来自国外研究机构的团队在《Acta Biomaterialia》发表了一项突破性研究。他们设计了一种磺化聚丝氨酸六亚甲基脲纳米颗粒（S-PSHU NPs），可共负载CNTF、BDNF和锌螯合剂二吡啶甲胺（DPA）。该系统不仅实现了NTFs长达8周、DPA长达4周的缓释，更在大鼠视神经挤压（ONC）模型中使RGC存活率提升超过50%，并通过霍乱毒素B亚单位（CTB）标记证实轴突成功投射至视交叉上核、外侧膝状体等中枢视觉区域。

关键技术方法
研究采用分子量12,743的PSHU聚合物经磺化修饰（磺化率89%）制备S-PSHU载体，通过体外释放实验验证药物缓释曲线；使用Wistar大鼠建立ONC模型，通过Zinpyr-1荧光探针定量视网膜Zn²⁺
水平；结合ELISA检测NTFs释放量，β-III微管蛋白免疫荧光评估RGC活性，CTB顺行示踪分析轴突再生情况。

研究结果

1. S-PSHU NPs实现CNTF、BDNF和DPA的持续释放
   分子量提升至17,086的S-PSHU通过静电作用高效负载NTFs和DPA，体外实验显示DPA释放持续4周，NTFs释放达8周。磺化修饰显著增强药物负载率（CNTF 82.3±5.1%，BDNF 78.6±4.8%）。

2. DPA剂量依赖性清除视网膜锌离子
   在ONC模型中发现损伤后视网膜Zn²⁺
   水平升高3.2倍，而0.5mg/kg DPA负载的NPs可使Zn²⁺
   降至基线水平（p<0.01），且无肝肾功能毒性。

3. NTFs促进RGC活性和轴突生长
   原代RGC培养显示，CNTF+BDNF组轴突长度较对照组增加217%（p<0.001），且存活率与NTFs剂量呈正相关（r=0.93）。

4. NTF-DPA共递送显著提升神经保护效果
   ONC模型治疗组中，联合治疗组的RGC密度较单一治疗组提高58%（p<0.001），CTB⁺
   轴突在视交叉上核的分布密度恢复至正常组的73%。

结论与意义
该研究首次将神经营养支持与金属离子调控策略整合于单一纳米平台。通过S-PSHU的磺化修饰解决了NTFs易降解的难题，而DPA的加入有效阻断了Zn²⁺
介导的凋亡通路。尽管研究未明确区分轴突再生与保护效应（需通过时间梯度实验进一步验证），但其临床转化潜力显著——NTFs缓释周期覆盖临床治疗时间窗（4-8周），且DPA的视网膜渗透性为其他金属相关神经病变提供了新思路。通讯作者Daewon Park指出，该技术可扩展应用于阿尔茨海默病等Zn²⁺
失调相关疾病。