AMPK激活通过儿茶酚胺诱导心脏成纤维细胞自噬与增殖的机制研究及其在心衰治疗中的潜在价值

本研究针对心脏纤维化导致心衰的核心问题，揭示了β-AR/cAMP/PKA/AMPK/mTOR通路在儿茶酚胺诱导心脏成纤维细胞(CFs)自噬与ERK依赖性增殖中的关键作用。通过ISO/NE刺激及AMPK抑制剂Compound C干预，首次证实AMPK激活通过抑制mTORC1-S6K促进自噬，同时调控ERK1/2驱动细胞增殖。该发现为靶向AMPK调控心脏重构提供了新策略，发表于《Biochemical Pharmacology》。

　　

心脏作为人体永不休息的泵站，其功能维持依赖于精细的细胞动态平衡。然而在高血压、心肌梗死等病理状态下，心脏成纤维细胞(CFs)会异常活化，像失控的建筑工人般大量分泌胶原蛋白，导致心肌僵硬——这种称为心脏纤维化的病变，正是心力衰竭发展的关键推手。尽管已知交感神经过度兴奋释放的儿茶酚胺（如肾上腺素）会加速这一过程，但其中具体的分子开关仍如黑箱般神秘。

智尼亚大学和智利大学的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次揭开了儿茶酚胺通过AMPK（AMP-activated protein kinase）同时调控CFs自噬与增殖的双重机制。这项发现如同找到了心脏纤维化进程中的"总控开关"，为开发靶向干预策略提供了精确的分子坐标。

研究采用ISO/NE刺激CFs模型，结合AMPK抑制剂Compound C和ERK抑制剂干预，通过LC3-II免疫印迹检测自噬流，[³
H]-胸苷掺入法评估增殖，并系统分析了cAMP/PKA/AMPK/mTOR/S6K信号轴的磷酸化状态。

cAMP/PKA信号介导儿茶酚胺诱导的AMPK激活与自噬
实验显示10μM ISO/NE刺激5分钟即可显著提升cAMP水平，激活PKA-AMPK通路。关键发现是：AMPK通过磷酸化TSC2/RAPTOR抑制mTORC1，降低其下游靶点S6K的磷酸化，促使自噬标记物LC3-II积累。这种调控在Compound C处理后被完全阻断，证实AMPK是连接β₂
-AR信号与自噬的核心枢纽。

AMPK协调ERK依赖性增殖
令人惊讶的是，AMPK激活同样为CFs增殖所必需。虽然ERK1/2磷酸化直接驱动[³
H]-胸苷掺入，但AMPK抑制会显著削弱这种增殖效应，揭示出AMPK-ERK的级联调控关系。这解释了临床观察中β-AR阻滞剂虽抑制增殖却可能同时阻碍保护性自噬的矛盾现象。

讨论与意义
该研究构建了完整的信号传导链条：儿茶酚胺→β₂
-AR→cAMP/PKA→LKB1/AMPK→（mTOR抑制→自噬）∩（ERK激活→增殖）。这种双轨制调控的发现，解释了心脏在应激状态下既启动保护性自噬清除受损蛋白，又通过增殖进行组织修复的生物学逻辑。特别值得注意的是，AMPK作为"代谢主控开关"的枢纽地位，使其成为治疗心脏纤维化的理想靶点——适度激活可增强自噬清除异常蛋白，而选择性抑制其下游增殖通路可能实现精准干预。

研究由Mabel Catalán领衔的团队完成，获得智利国家科学与技术发展基金(FONDECYT 1210627)支持。这些发现不仅为理解心脏重构提供了新范式，更启示未来药物开发需兼顾AMPK通路在不同细胞类型中的多效性，为攻克心衰这一"心血管领域最后战场"带来了曙光。