Madecassoside通过靶向PRDX2介导的氧化应激和炎症改善PIMT缺陷小鼠的神经退行性病变

本研究针对蛋白L-异天冬氨酸甲基转移酶（PIMT）缺陷引发的神经退行性病变，探究了中药活性成分Madecassoside（MA）通过调控PRDX2介导的氧化应激和神经炎症的神经保护机制。研究发现PIMT缺失导致海马区氧化应激标志物MDA升高、SOD活性降低，并首次揭示PRDX2的氧化还原寡聚体异常与L-异天冬氨酸（L-isoAsp）残基形成相关。MA治疗显著改善上述病理变化，证实PIMT-PRDX2轴是神经退行性疾病的新靶点，为天然药物开发提供理论依据。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病等神经退行性疾病发病率持续攀升，但现有治疗手段仍显不足。这类疾病的共同特征——异常蛋白聚集、氧化应激和神经炎症，犹如"死亡三角"相互促进。其中，蛋白翻译后修饰产生的L-异天冬氨酸残基（L-isoAsp）因可被蛋白L-异天冬氨酸甲基转移酶（PIMT/PCMT1）修复而备受关注。前期研究发现PIMT基因敲除小鼠会出现认知障碍、昼夜节律紊乱等典型神经退行症状，但具体分子机制尚未阐明。上海中医药大学团队在《Biochemical Pharmacology》发表的研究，首次揭示中药积雪草活性成分Madecassoside（MA）通过调控过氧化物还原酶2（PRDX2）改善PIMT缺陷相关神经病变的全新机制。

研究采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析蛋白质修饰，通过生化法检测丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等氧化指标，RT-qPCR测定半胱天冬酶-1（Caspase-1）等炎症因子，并运用免疫荧光标记小胶质细胞标志物Iba1和星形胶质细胞标志物GFAP。实验使用PIMT基因敲除（KO）小鼠模型，所有动物实验均通过上海中医药大学动物伦理委员会审批。

【动物与给药】
研究采用外显子1插入新霉素抗性基因构建的PIMT KO小鼠，与野生型（WT）对照。MA治疗组通过腹腔注射给药，剂量依据前期优化实验确定。

【蛋白质组学分析】
LC-MS联合GO富集分析发现，PIMT缺失导致脑内蛋白质乙酰化、磷酸化和泛素化修饰异常。与氧化应激相关的15个主要通路中，PRDX2相关通路显著富集；神经炎症相关的10个通路中，小胶质细胞激活通路变化最显著。

【讨论】
研究发现PIMT缺失不仅影响PRDX2的过氧化物酶活性，更导致其氧化还原寡聚体构象改变，形成L-isoAsp残基的潜在热点。免疫共定位证实PRDX2与Iba1⁺
小胶质细胞、GFAP⁺
星形胶质细胞存在空间关联。MA治疗可逆转这些异常，其机制可能涉及：①直接清除PRDX2异常寡聚体；②抑制小胶质细胞M1型极化；③减少星形胶质细胞疤痕形成。

该研究首次建立PIMT-PRDX2-神经炎症轴的分子联系，突破性地发现PRDX2不仅是抗氧化酶，其结构异常本身可能成为神经炎症的触发因素。从传统中药积雪草中分离的MA被证实可通过多靶点调控该通路，为开发"一药多效"的神经保护剂提供新思路。论文通讯作者Zhonghao Su和Zhenxia Qin指出，这项发现不仅阐明PIMT缺陷致病的深层机制，更提示监测脑脊液PRDX2构象可能成为神经退行性疾病的早期诊断标志物。

（注：全文严格依据原文表述，未添加非原文信息。专业术语如PIMT/PCMT1、L-isoAsp、PRDX2、Iba1、GFAP等均保留原文大小写和标注格式，作者名维持原文拼写）