双脂肪酸修饰联合PAS多肽构建长效GLP-1偶联物的设计、合成与生物学评价

【编辑推荐】为克服GLP-1受体激动剂半衰期短的问题，研究人员通过双脂肪酸修饰联合PAS100多肽（含100个Pro/Ala/Ser重复序列）对GLP-1(7–37)进行改造，合成15种偶联物。其中D1（C14单酸+C12二酸+PAS100）表现出3倍于索马鲁肽的受体结合力（SPR检测KD值更低），溶解度提升2倍，在小鼠模型中展现出与索马鲁肽相当的降糖减重效果，为T2DM治疗提供新策略。

　　

研究背景与意义
全球2型糖尿病(T2DM)患者预计2045年将达7.832亿，现有GLP-1疗法虽兼具降糖和心血管保护作用，但天然GLP-1半衰期仅1.5分钟（静脉注射）至1.5小时（皮下注射），主要因二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解。尽管索马鲁肽通过C18二酸修饰将半衰期延长至1周，但胃肠道副作用与溶解度限制仍是挑战。南京正大天晴制药等机构的研究团队提出创新解决方案：在Gly⁸
-Arg³⁴
-GLP-1(7–37)的Lys²⁶
位引入双脂肪酸链（协同增强白蛋白结合），并在C端融合亲水性PAS100多肽（含100个Pro/Ala/Ser重复序列）以平衡疏水性，相关成果发表于《Bioorganic》。

关键技术方法
研究采用固相肽合成（2-氯三苯甲基氯树脂）、LC-MS质控、LANCE Ultra cAMP法检测受体激活、表面等离子共振(SPR)分析结合动力学、圆二色谱(CD)评估构象，并通过糖尿病小鼠模型评价体内药效。

研究结果

1. 分子设计与合成
   设计15种双脂肪酸修饰的GLP-1-PAS100偶联物，分为四类结构（表1）。其中B1（双C14单酸+PAS100）体外活性达索马鲁肽3倍。

2. 理化性质优化
   D系列（如D1含C14单酸+C12二酸+PAS100）溶解度显著提升，D1水溶性比索马鲁肽高2倍。CD显示PAS100维持α-螺旋结构。

3. 受体结合与药效
   SPR检测发现D1的KD值较索马鲁肽降低3倍，表明更强的受体结合趋势。小鼠实验中，D1、D3、D4的降糖和减重效果与索马鲁肽相当。

结论与展望
该研究证实双脂肪酸修饰联合PAS100可协同延长GLP-1半衰期并改善溶解度，其中D1展现出最佳综合性能。这一策略不仅为T2DM治疗提供新候选药物，其"双脂化+PASylation"技术平台还可推广至其他肽类药物的长效化改造，如胰岛素或GLP-1/GIP双靶点激动剂。作者团队特别指出，未来需进一步验证该策略在灵长类动物中的药代动力学特性。