COVID-19重症患者中食欲素A（Orexin A）、P物质（Substance P）、缓激肽（Bradykinin）和DABK的系统性作用及2.5年随访研究：一项观察性研究

本研究针对COVID-19重症患者及长期后遗症，首次揭示了食欲素A（Orexin A）与缓激肽轴（Bradykinin axis）、P物质（Substance P）的相互作用及其临床意义。通过分析78例ICU患者和14例2.5年随访者的血浆样本，发现Orexin A浓度与ICU生存率、住院时长及镇静深度显著相关，且随访组P物质持续升高。该研究为COVID-19病理机制及后遗症管理提供了新靶点，发表于《BJA Open》。

　　

研究背景与意义
COVID-19大流行暴露出重症患者独特的病理特征，如异常镇静需求、高炎症反应和多器官衰竭。其中，缓激肽轴（Bradykinin axis）失调被认为与血管通透性增加和炎症风暴相关，而神经肽如食欲素A（Orexin A）和P物质（Substance P）在调节觉醒、疼痛和免疫反应中的作用尚不明确。尤其令人困惑的是，COVID-19患者常需超常规剂量的镇静药物以维持机械通气同步性，提示可能存在未被发现的神经调节紊乱。此外，长期随访数据显示，部分康复者出现认知障碍和疲劳等后遗症，但其生物学基础未明。

为解决这些问题，德国法兰克福大学医院的研究团队开展了一项观察性研究，聚焦Orexin A、Bradykinin、Substance P和DABK（des-Arg⁹
-bradykinin）在急性期和2.5年随访期的动态变化。研究结果揭示了这些分子与疾病严重度、镇静深度及长期后遗症的关联，为COVID-19的病理机制和临床管理提供了新视角。

关键技术方法
研究纳入78例COVID-19 ICU患者、14例2.5年随访幸存者和14例健康对照。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆Orexin A、Bradykinin、Substance P和DABK浓度，并结合临床数据（如Richmond镇静评分RASS、炎症标志物）进行统计分析。通过主成分分析（PCA）评估多分子协同作用。

研究结果

1. 参与者特征
ICU患者中51.3%死亡，中位住院15天。随访组肥胖（57.1% vs. 21.8%）和抑郁（21.4% vs. 3.8%）比例显著升高，提示长期心理影响。

2. 血浆标志物动态变化

• 急性期：Bradykinin和Substance P显著低于对照组，DABK升高；Orexin A呈双峰分布，与糖尿病负相关（P=0.049）。
• 随访期：Substance P持续高于对照组（均值差4687 pg/ml，Cohen’s d=-1.03），可能关联后遗症；Orexin A和DABK恢复正常。

3. 临床关联性

• Orexin A：与ICU生存率（Cohen’s d=0.4）、住院时长（r=-0.26, P=0.02）相关，且在机械通气（MV）后1-3天达峰值（P<0.05）。
• RASS评分：Orexin A、Bradykinin和Substance P在深度镇静（RASS -3至-5）时反常升高，独立于麻醉药物数量。

4. 多分子协同作用
PCA显示，Orexin A、Bradykinin和Substance P组合可区分≥55岁患者的生存状态（贡献率85.1%），提示年龄特异性病理机制。

结论与意义
本研究首次提出COVID-19重症患者的“神经-免疫-代谢轴”紊乱假说：缓激肽轴失衡通过影响Substance P和Orexin A信号，加剧疾病进展并导致长期神经后遗症。Orexin A的波动可能解释COVID-19患者异常镇静需求，其与Bradykinin、Substance P的协同作用为预后评估提供了新标志物。随访期Substance P升高提示其作为“长期COVID”的生物标志物潜力。

该研究不仅深化了对COVID-19病理的认识，还为其他病毒性ARDS（如流感）的研究提供了范式。未来需探索Orexin受体（OX₁
R/OX₂
R）调节剂在重症治疗中的应用，并验证这些分子在更广泛呼吸道病毒感染中的普适性。