胎盘疟疾多系统失调导致小鼠不良围产期结局的机制研究

这篇研究通过蚊媒感染构建了首个妊娠期疟疾（Plasmodium berghei, Pb）半同种异体胎盘模型，揭示了感染时机（E6/E10）差异引发的母体免疫激活（Th1/Th2失衡）、激素紊乱（皮质酮↑/孕酮↓）及胎盘趋化因子（CXCL1/CCL4）上调等机制，为解析妊娠疟疾（PM）导致胎儿生长受限（IUGR）和死产提供了新型可干预动物模型。

　　

母体感染时机决定妊娠结局
研究团队通过转基因Pb GFP-luc蚊媒感染半同种异体妊娠CD-1小鼠，首次在胚胎第6天（E6，相当于人类妊娠首三月）和第10天（E10，次三月）建立胎盘疟疾模型。E10感染组蚊虫吸血积极性显著增高（P<0.05），且子宫/脾脏寄生虫负荷较E6组更高。尽管两组胎盘均检测到虫体（IVIS成像与吉姆萨染色证实），但胎儿组织始终无感染，提示虫体仅定植于母体血管间隙。

妊娠阶段特异性病理特征
E6感染组呈现更严重的母体 morbidity：

• 体重增长减缓（E16-21期间P<0.05）
• 50%妊娠丢失率（vs E10组0%）
• 61.5%死产率（vs E10组27.4%）
  E10组虽存活至足月，但子代出现显著生长受限（出生体重降低P<0.05），组织学显示胎盘迷路区虽有iRBCs聚集但未见结构损伤。

多维度免疫内分泌失调
在E10感染组8 dpi（寄生虫血症高峰）发现：

• 系统性免疫风暴：脾脏71%细胞因子上调（IL-6家族、IFN-γ、TNF-α等），外周血淋巴细胞/嗜酸性粒细胞/中性粒细胞激增（P<0.01），中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）升高3倍
• 胎盘特异性趋化：IL-4、CXCL1/2等趋化因子选择性上调，CCL3下调
• 激素轴紊乱：血清皮质酮升高2.5倍（P<0.001）伴孕酮水平下降40%，可能通过免疫调节影响妊娠维持

微生物组-宿主互作新发现
妊娠状态（非感染因素）主导粪便菌群变化：

• 妊娠组厚壁菌门（Firmicutes）增加/拟杆菌门（Bacteroidota）减少
• Pb感染特异性富集Muribaculum等菌属（LEfSe分析）
• 特定菌群与临床指标相关：Lachnospiraceae与子代体重呈正相关（R=0.62）

模型转化价值
该研究突破现有iRBC注射模型的局限：

1. 首次实现蚊媒自然感染模拟人类传播途径
2. 采用outbred小鼠更好模拟人类半同种异体妊娠
3. 明确E6/E10双时间窗的病理差异
   为妊娠疟疾的疫苗/单抗测试提供了首个可存活至围产期的临床前模型，尤其适用于被排除在临床试验外的孕妇群体治疗评估。