靶向VIP-VPAC通路抑制黑色素瘤生长及肝转移的创新治疗策略

推荐：针对葡萄膜黑色素瘤(UVM)对免疫检查点疗法耐药的临床难题，研究人员聚焦VIP-VPAC信号通路，通过新型拮抗剂ANT308抑制VPAC2受体，发现其可下调MCAM/N-cadherin表达，显著减少肝转移灶数量与体积，为转移性UVM提供了潜在治疗靶点。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌类型，其特殊亚型葡萄膜黑色素瘤(UVM)因对现有免疫治疗耐药且易发生肝转移，成为临床治疗的重大挑战。尽管免疫检查点抑制剂在皮肤黑色素瘤(SKCM)中取得突破，但UVM患者5年生存率仍不足50%，亟需探索新靶点。近期发表在《Cancer Letters》的研究揭示了血管活性肠肽(VIP)及其受体VPAC2在黑色素瘤转移中的关键作用，为这一困境带来曙光。

研究背景中，VIP作为神经肽已被证实参与多种肿瘤进展，但其在黑色素瘤中的作用机制尚不明确。尤其值得注意的是，约50%的UVM患者首诊时已存在肝脏微转移，而传统疗法对这类患者收效甚微。更棘手的是，UVM独特的免疫微环境使其对PD-1/CTLA-4抑制剂反应率不足5%，这促使Emory University的研究团队将目光投向VIP-VPAC这一新兴通路。

研究团队采用多学科交叉方法，整合TCGA数据库生物信息学分析、体外细胞模型（包括B16LS9、Mel290等鼠/人源细胞系）和三种小鼠模型（眼内原位、皮下移植及NRG免疫缺陷模型）。关键技术涉及RNA测序解析转录组变化、VPAC2基因敲除(shRNA)验证靶点特异性、免疫荧光定量MCAM表达，以及创新性使用绿色荧光标记克服黑色素干扰的IHC技术。

VIP/VPAC在黑色素瘤中的表达特征
通过分析TCGA数据发现，UVM患者VIP基因缺失与较好预后相关（4年生存率100% vs 42个月）。IHC显示VPAC2在UVM组织表达显著高于SKCM，且与肝转移正相关。ELISA证实黑色素瘤细胞可分泌VIP，形成自分泌环路。

ANT308的体外抗肿瘤机制
10μM ANT308处理使细胞增殖降低36-82%，S期细胞减少50%以上。伤口愈合实验显示迁移速度下降32.3%，伴随MCAM蛋白水平降低86.6%。RNA测序揭示关键下调基因包括mcam（-57.5%）和cdh2（编码N-cadherin，-31.5%），而整合素β3表达增加，解释细胞粘附性改变现象。

VPAC2敲除验证靶点特异性
VPAC2敲除细胞重现ANT308表型：迁移抑制32.3%、MCAM蛋白减少70%，且细胞形态呈现伪足增多等转移抑制特征，证实VPAC2是核心效应分子。

体内抗转移效果
在眼内模型中，ANT308治疗组肝转移灶数量减少67%（p<0.01），最大转移灶直径从520μm缩小至210μm。皮下模型同样显示肝转移数降低54%，但原发灶体积仅呈下降趋势，提示药物对微转移更敏感。值得注意的是，免疫健全小鼠疗效显著优于NRG小鼠，暗示可能存在免疫调节协同作用。

讨论部分指出，该研究首次阐明VIP-VPAC2-MCAM轴在黑色素瘤转移中的调控作用。尽管ANT308对原发灶控制有限（可能与肽类药物半衰期短有关），但其对肝转移的显著抑制为临床防治UVM转移提供新思路。特别值得关注的是，MCAM作为VIP下游效应分子，其表达与患者不良预后相关，且受cAMP-CREB通路调控，这与VIP受体激活的经典信号路径高度吻合。

这项研究的突破性在于：① 发现UVM中VIP-VPAC2自分泌环路的存在；② 揭示MCAM/N-cadherin是介导转移的关键效应分子；③ 提供临床转化可能——ANT308已通过毒理试验，且眼内给药显示良好组织穿透性。未来研究可优化给药方案，或与免疫治疗联用以克服UVM治疗瓶颈。该成果不仅为黑色素瘤治疗开辟新方向，也为其他神经肽依赖型肿瘤的研究提供范式参考。