两性霉素B增强SARS-CoV-2感染的机制研究及其对疾病管理的警示意义

这篇研究揭示了抗真菌药物两性霉素B（AmB）和制霉菌素通过干扰干扰素诱导跨膜蛋白（IFITM3）的抗病毒作用，意外促进SARS-CoV-2病毒进入细胞，在Vero E6和Calu-3细胞中分别使病毒复制提升100倍和10倍。研究警示临床应避免在COVID-19活动期患者中使用AmB治疗侵袭性肺毛霉病（CAM），并为病毒-宿主互作机制提供了新见解。

　　

虚拟筛选发现AmB和制霉菌素与SARS-CoV-2蛋白的强相互作用
通过FDA批准的12,000种小分子药物库进行计算机虚拟筛选，发现两性霉素B（AmB）和制霉菌素与SARS-CoV-2的nsp15内切核糖核酸酶和3CL^pro
蛋白酶存在强结合作用，预示其可能调节或抑制病毒活性。然而后续实验却呈现截然相反的结果。

AmB和制霉菌素显著增强SARS-CoV-2感染
在Vero E6、Calu-3和Huh7细胞系中，3.12 μM AmB和50 μM制霉菌素分别使病毒复制提升100倍和10倍。时间动力学实验显示，药物在感染后1小时内添加即可增强病毒进入，而RNA测序证实该过程不依赖宿主基因表达改变。值得注意的是，使用SARS-CoV-2假病毒实验明确显示AmB特异性促进病毒进入环节。

IFITM3蛋白的抗病毒屏障被AmB突破
在依赖内吞作用的Huh7细胞中，敲低IFITM3基因使病毒滴度显著升高，而AmB处理与IFITM3敲低呈现冗余效应，证实AmB通过干扰IFITM3的抗病毒功能促进感染。这一机制与先前报道的甲型流感病毒（IAV）增强现象类似，但不同于高表达TMPRSS2的Calu-3细胞中观察到的其他增强途径。

临床治疗的重要警示
研究指出，治疗侵袭性肺毛霉病（CAM）的常规药物AmB在肺上皮衬液中的浓度（1.1-5.3 μM）恰处于本实验显示的病毒增强浓度范围（0.78-3.12 μM）。鉴于当前奥密克戎变异株更依赖内吞途径进入细胞，使用AmB可能导致更严重的病毒扩散。作者建议在COVID-19活动期患者中改用其他抗真菌药物。

计算机预测与生物学验证的鸿沟
该研究凸显了计算机药物筛选的局限性：尽管分子对接预测AmB可能抑制SARS-CoV-2，实际实验却揭示其促进感染。这种"脱靶效应"警示药物重定位研究必须结合严格的生物学验证，尤其当治疗涉及病毒-真菌共感染时。

未解之谜与未来方向
Calu-3细胞中AmB的增强机制仍待阐明，可能涉及TMPRSS2依赖的膜融合途径调控。此外，雾化AmB预防COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）的临床研究显示患者ICU停留时间延长，提示需进一步评估其对病毒载量的影响。该发现为开发靶向IFITM3通路的抗病毒策略提供了新思路。