生长激素联合雌激素通过调控子宫内膜微生物代谢物柠康酸靶向β-catenin蛋白改善宫腔粘连纤维化

本研究创新性揭示了重组大鼠生长激素（rrGH）联合雌激素通过调节子宫内膜微生物组代谢物（如柠康酸）靶向Wnt/β-catenin信号通路，显著改善宫腔粘连（IUA）大鼠模型的子宫内膜纤维化。实验证实联合治疗可恢复微生物多样性、纠正血清代谢紊乱，并通过下调TGF-β1/smad3通路抑制胶原沉积，为IUA临床治疗提供新策略。

　　

生长激素联合雌激素改善宫腔粘连纤维化的机制探索

rrGH联合雌激素改善IUA大鼠子宫内膜损伤和纤维化
通过建立宫腔粘连（IUA）大鼠模型，研究发现联合应用重组大鼠生长激素（rrGH）和雌激素可显著增加子宫内膜腺体数量、增厚上皮层（HE染色证实），并减少胶原沉积（Masson染色）。免疫组化显示联合治疗组胶原I表达低于单用雌激素组，提示协同抗纤维化作用。

联合治疗调控炎症与再生微环境
免疫组化显示联合治疗显著上调子宫内膜上皮标志物CK-18，下调间质标志物vimentin。ELISA检测发现联合组TNF-α和IL-6水平降低，而IL-4、IL-10及再生相关因子（IGF-1、SDF-1、TSP-1）表达升高，表明其通过免疫调节促进组织修复。

子宫内膜微生物组的动态变化
16S rRNA测序揭示IUA组微生物α多样性降低，其中变形菌门（Proteobacteria）和啮齿杆菌属（Rodentibacter）富集。联合治疗组显著增加纳米古菌门（Nanoarchaeota）和假单胞菌属（Pseudomonas）等菌群，抗生素干预实验证实微生物调节是联合治疗的关键环节。

血清代谢与β-catenin通路的关联
非靶向代谢组学鉴定出102种差异代谢物，其中柠康酸、衣康酸等有机酸在IUA组上调。分子 docking 显示柠康酸与β-catenin结合能达-5.4 kcal/mol。体外实验证实10 mM柠康酸促进子宫内膜基质细胞（ESCs）增殖，但通过泛素化降解降低β-catenin蛋白稳定性。

靶向治疗的分子机制
Western blot显示联合治疗上调子宫内膜GH受体（GHR）和β-catenin表达，同时抑制TGF-β1/smad3磷酸化。过表达β-catenin可逆转柠康酸诱导的纤维化标志物（α-SMA、胶原I）升高，证实β-catenin是核心治疗靶点。

该研究为宫腔粘连提供了微生物-代谢-信号通路的多维度治疗策略，凸显了联合治疗的临床转化潜力。