布加替尼(Brigatinib)在克唑替尼(Crizotinib)耐药ALK阳性非小细胞肺癌中的疗效与ALK融合及突变状态相关性研究

本研究针对克唑替尼耐药ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，通过分析肿瘤组织和血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)中的ALK融合及突变状态，评估了二代ALK抑制剂布加替尼的临床疗效。结果显示，布加替尼对ALK依赖性耐药机制患者表现出显著活性(客观缓解率78%-89%)，但对非ALK次级驱动突变患者无效，为精准治疗策略提供了重要依据。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达85%。约4%-8%的NSCLC患者存在ALK基因重排，形成致癌性融合蛋白（如EML4-ALK）。虽然一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)能显著改善患者预后，但耐药问题普遍存在。耐药机制主要包括ALK二次突变（如G1202R）或非ALK通路激活，但不同耐药机制对二代ALK抑制剂的敏感性差异尚不明确。

由Takeda Development Center Americas赞助的国际多中心研究团队，通过分析93例克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC患者的肿瘤组织和血浆样本，采用二代测序(NGS)技术检测ALK融合状态和耐药突变，评估了布加替尼的疗效差异。研究发现：对于存在ALK二次突变的患者，布加替尼仍能实现78%的客观缓解率(ORR)和11.1个月的中位无进展生存期(PFS)；而合并非ALK驱动突变（如EGFR/KRAS）的患者则完全无效。该成果发表于《Clinical Lung Cancer》，为临床精准用药提供了分子层面的决策依据。

关键技术方法包括：1) 从phase 1/2和ALTA临床试验纳入293例克唑替尼耐药患者；2) 采用NGS分析26例肿瘤组织和59例血浆ctDNA样本；3) 评估ORR和PFS等临床终点与突变状态的相关性。

【研究结果】

1. 基线特征：93例分子分析患者中，肿瘤组织检测到ALK融合的比例(82%)显著高于血浆ctDNA(45%)，印证了组织检测的更高敏感性。

2. ALK依赖性耐药：在肿瘤组织样本中，伴ALK二次突变患者的ORR(78%)与野生型(89%)相当，但PFS较短(11.1 vs 12.9个月)。血浆检测显示ALK融合阳性患者中，伴突变者ORR(60%)与无突变者(50%)相近，但PFS差异显著(9.2 vs 21.4个月)。

3. 非ALK耐药机制：6例检出EGFR/KRAS/NRAS/BRAF/MET突变的患者均无治疗反应，提示需采用替代治疗方案。

4. 耐药演化：治疗期间发现3例新发G1202R突变和3例ALK扩增，揭示了布加替尼的耐药模式。

【结论与意义】
该研究首次系统阐明了布加替尼对不同分子机制耐药患者的疗效差异：1) 对ALK依赖性耐药（包括G1202R）保持强效抑制；2) 对非ALK驱动突变无效，需结合多基因检测指导后续治疗；3) 血浆ctDNA可作为组织检测的补充但灵敏度有限。这些发现推动了NSCLC精准治疗的发展，为临床制定序贯治疗方案提供了关键证据。作者Lyudmila Bazhenova等强调，未来需进一步探索布加替尼耐药后的联合治疗策略。