恶性浆细胞特异性抗原KMA与LMA：多发性骨髓瘤及淀粉样变性治疗的新靶点

研究人员针对多发性骨髓瘤(MM)、淀粉样变性(AL)等浆细胞疾病(PCDs)缺乏特异性靶点的问题，通过195例骨髓样本分析，证实κ/λ型骨髓瘤抗原(KMA/LMA)在恶性浆细胞(PCs)中高表达且不共存于正常PCs。研究发现KMA/LMA抗原密度普遍高于BCMA(CD269)，尤其在AL中阳性率达93%，为保留正常免疫功能的精准免疫治疗(如CAR T)提供了新方向。

　　

多发性骨髓瘤(MM)及其相关疾病如轻链淀粉样变性(AL)的治疗面临重大挑战：现有靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR T细胞疗法虽有效，但会导致广泛B细胞耗竭，引发严重感染。更棘手的是，约半数患者3年内复发，而GPRC5D等替代靶点同样存在毒性问题。这促使科学家寻找恶性浆细胞特异性靶点，在澳大利亚Westmead医学研究所等机构主导下，研究人员将目光投向κ/λ型骨髓瘤抗原(KMA/LMA)——这两种源于轻链恒定区构象表位的抗原，可能成为"精准打击"恶性克隆的关键。

研究团队采用多色流式细胞术分析195例骨髓样本（含114例MM、20例AL），结合QuantiBrite beads定量抗原密度，并通过免疫组化(IHC)检测38种正常组织。关键发现包括：1）KMA/LMA在72-76%样本中表达，且与BCMA互斥；2）AL患者LMA阳性率高达93%，4例完全缺失BCMA；3）纵向追踪显示抗原密度随疾病进展递增，MGUS→SMM→MM过程中LMA密度增长10倍；4）正常组织仅黏膜相关淋巴组织(MALT)存在零星阳性细胞，而骨髓和血液完全阴性。

《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》发表的这项研究揭示了KMA/LMA的独特优势：其抗原密度普遍高于BCMA（中位数1144 vs 1112分子/细胞），且治疗后的MM样本仍保持高表达。更关键的是，靶向这些抗原可保留正常浆细胞功能——因为恶性克隆仅表达单一轻链型别(Kappa或Lambda)，而健康PCs能持续分泌另一种型别的抗体。这解释了早期临床试验中KappaMab联合来那度胺/地塞米松(KRd)方案安全性良好的现象，也为开发新一代CAR T提供了理论依据。

在讨论部分，Mary Sartor和David Gottlieb等作者强调：KMA/LMA的膜定位与鞘磷脂代谢相关，可能通过抑制神经酰胺通路促进肿瘤存活。尽管7F12抗体对λ型别1-3的检测存在差异，但10B3抗体在流式中表现稳定。该研究局限性在于未分析蛋白酶体抑制剂(PI)等治疗对靶点表达的影响，未来需扩大样本验证。这些发现不仅为复发难治性MM患者带来希望，其"轻链型别特异性杀伤"策略更可能重塑PCDs的治疗格局。