多变量经验模态分解揭示阿尔茨海默病患者经颅磁刺激振荡反应特征：一种新型脑电诊断标记物

本研究针对阿尔茨海默病(AD)早期诊断难题，采用多变量经验模态分解(MEMD)技术分析经颅磁刺激-脑电(TMS-EEG)响应特征。发现AD患者存在慢频响应减弱及快频双相响应缺失现象，基于支持向量机(SVM)的分类模型实现85%真阳性率，为AD诊断提供了无创、客观的神经振荡标记物。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其早期诊断一直是临床难题。传统脑电图(EEG)分析受限于预设频带划分，难以捕捉个体化振荡特征。而经颅磁刺激(TMS)与EEG联用虽能探测皮层兴奋性，但常规分析方法可能掩盖关键病理特征。这些技术瓶颈促使研究人员探索更精准的神经标记物。

意大利圣卢西亚基金会记忆诊所的研究团队在《Clinical Neurophysiology》发表创新研究，采用多变量经验模态分解(MEMD)这一自适应信号处理技术，对38名AD患者和21名健康对照(HC)的左背外侧前额叶皮层(DLPFC)TMS-EEG响应进行分析。通过噪声辅助MEMD(NA-MEMD)提取本征模态函数(IMF)，结合希尔伯特变换和聚类分析，首次揭示了AD特异的振荡反应模式。

关键技术包括：1)基于个体MRI导航的DLPFC靶向TMS刺激；2)噪声辅助MEMD分解EEG信号；3)IMF频率聚类与希尔伯特幅值分析；4)非参数置换检验评估空间簇差异；5)支持向量机(SVM)分类模型构建。

研究结果呈现三大发现：

1. 早期振幅调制(AM)响应差异
   IMF-2(α频段范围)在AD患者中显著减弱，右额叶和左顶叶簇的积分响应较HC降低3倍(p<0.001)。提示AD患者初级信息处理能力受损。

2. 晚期双相响应缺失
   HC组在IMF-3/4(β/γ频段)呈现特征性"兴奋-抑制"双相响应，而AD患者抑制相消失。右前额和顶叶簇的晚期响应差异达p<0.0005，反映AD患者神经网络抑制功能缺陷。

3. 诊断模型性能
   结合IMF频率特征与AM响应，SVM分类器实现85%敏感性和77%特异性，显著优于单一特征分类(p<0.01)。

讨论部分指出，该发现与AD的兴奋/抑制(E/I)失衡理论高度吻合。早期响应减弱可能源于GABA能抑制缺陷，而晚期抑制相消失可能与NMDA受体功能障碍及长程连接损害相关。特别值得注意的是，这种振荡特征与常规认知量表无显著相关性，提示其可能作为独立的病理生理标记物。

这项研究首次将MEMD应用于TMS-EEG数据分析，突破了传统频带分析的局限性。其临床意义在于：1)提供客观量化的AD神经生理标记；2)为TMS治疗靶点选择提供新依据；3)方法学可推广至其他神经系统疾病研究。未来研究可结合fMRI等模态，进一步解析这些振荡异常背后的精确神经环路机制。