新型噁唑-噁二唑偶联物的合成、DFT计算及抗糖尿病活性的计算机模拟验证

本研究针对糖尿病治疗中α-淀粉酶(alpha-amylase)和α-葡萄糖苷酶(alpha-glucosidase)抑制剂副作用大的问题，设计合成16种新型噁唑-噁二唑衍生物。化合物8表现出最优抑制活性(2.10±0.10μM和2.40±0.20μM)，通过分子对接、DFT计算和ADMET分析证实其药物潜力，为开发高效低毒抗糖尿病药物提供新思路。

　　

糖尿病(Diabetes mellitus, DM)作为全球最普遍的内分泌疾病，预计到2040年患者将达6.42亿。当前临床使用的α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(acarbose)存在胃肠副作用，亟需开发新型高效低毒药物。噁唑(oxazole)和噁二唑(oxadiazole)作为优势药效团，在抗糖尿病等领域展现独特价值。沙特国王大学的研究团队通过理性药物设计，将这两个药效团整合创新，合成16种新型化合物(1-16)，并系统评价其抗糖尿病潜力。

研究采用三步合成法：首先将取代噁唑酯转化为噁唑酰肼中间体(II)，经TLC验证后，与不同芳基羧酸缩合得到目标产物。通过¹
H NMR和¹³
C NMR解析结构，采用体外酶抑制实验评价活性，结合分子对接、密度泛函理论(DFT)计算和ADMET预测进行机制研究。

化学合成
通过亲核取代和缩合反应构建噁唑-噁二唑杂化骨架，所有衍生物经光谱确证，纯度通过TLC(254/365 nm UV检测)验证。

生物活性
化合物8对α-淀粉酶(2.10±0.10μM)和α-葡萄糖苷酶(2.40±0.20μM)的抑制活性显著优于阿卡波糖(4.50±0.20μM和5.10±0.20μM)，其他衍生物活性范围分别为15.20-2.10μM和15.70-2.40μM。

计算验证
分子 docking 显示化合物8通过氢键和疏水作用与酶活性位点结合；DFT计算揭示其最高占据分子轨道(HOMO)与最低未占分子轨道(LUMO)能级差较小(ΔE=2.89 eV)，表明高反应活性；ADMET预测显示符合Lipinski五规则，具有理想的口服生物利用度。

该研究不仅发现先导化合物8，更建立了"合成-活性评价-计算验证"的研究范式。DFT计算与实验数据的吻合(误差<5%)，为后续药物优化提供了可靠的理论模型。论文发表于《Computational Biology and Chemistry》，为开发新一代糖代谢调节剂奠定了重要基础。