死亡诱导信号复合体(DISC)不对称寡聚化激活外源性凋亡通路的冷冻电镜结构解析

来自国内的研究人员通过冷冻电镜(cryo-EM)技术揭示了Fas-FADD死亡结构域(DD)形成的7:5不对称寡聚体结构，阐明FADD死亡效应结构域(DED)作为caspase-8(tDED)聚合的核化支架机制，为外源性凋亡信号起始与放大提供了结构基础。

　　

当死神按下开关：冷冻电镜揭秘细胞凋亡的分子密码

死亡诱导信号复合体(DISC)就像细胞里的自杀开关，由Fas、FADD和caspase-8组成的精密分子机器。科学家们用冷冻电镜(cryo-EM)这个分子显微镜，捕捉到了Fas和FADD死亡结构域(DD)跳的奇特舞蹈——它们组成了7:5的不对称寡聚体，就像七颗蓝宝石镶嵌在五颗红宝石上。

这个三层结构的分子蛋糕（上层和中层是Fas DD，下层是FADD DD）藏着三个秘密握手方式：I型、II型和III型相互作用界面。最有趣的是，FADD的死亡效应结构域(DED)会自发形成空心螺旋丝，就像串珍珠项链一样把caspase-8的双DED(tDED)串起来。这种结构模仿秀如此逼真，以至于FADD DED能直接给caspase-8当组装模板。

当Fas受体被配体激活后，它们会像跳广场舞一样聚集成团，把FADD浓度局部提高。这时FADD DED就开始玩叠叠乐，形成螺旋丝脚手架，吸引caspase-8来开派对。当足够多的caspase-8被聚集在一起，它们就会两两配对启动自我切割程序，最终触发细胞凋亡的连锁反应。

这项研究还发现了个有趣彩蛋：Fas-FADD DD复合物和PIDDosome这对远房表亲长得特别像，说明细胞用相似的分子积木搭建了不同的死亡信号通路。就像用同样的乐高积木，既能拼出恐龙也能拼出太空船。

这些发现不仅解释了为什么六聚体的Fas配体最能激活凋亡（因为要凑够七个Fas DD），还为设计抗癌药物提供了新靶点——比如干扰FADD DED的成丝能力，可能就能卡住这个死亡开关。