综述：CAR T细胞免疫疗法在多发性骨髓瘤中面临的挑战

这篇综述系统探讨了CAR T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）中的临床挑战与突破。文章聚焦B细胞成熟抗原（BCMA）靶点的研究进展，剖析治疗失败机制（如抗原逃逸、微环境抑制），并提出优化策略（多靶点设计、早期干预）。针对高危患者，作者强调通过改进CAR结构、联合疗法及动态监测提升疗效，为推进MM功能性治愈提供新视角。

　　

背景
多发性骨髓瘤（MM）作为浆细胞恶性增殖疾病，尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物等新疗法显著延长生存期，但几乎所有患者最终出现耐药。高危患者（如伴髓外病变或特定细胞遗传学异常）预后尤差，这为CAR T细胞疗法提供了临床突破口。

CAR T疗法在MM中的耐药机制
耐药性可归因于三重因素：

1. 肿瘤细胞内在特性：BCMA表达下调或表观遗传修饰导致抗原丢失；
2. CAR T细胞功能障碍：耗竭表型（如PD-1⁺
   Tim-3⁺
   ）及增殖受限；
3. 微环境抑制：骨髓基质细胞分泌IL-6等因子形成免疫抑制屏障。

对抗抗原逃逸的创新策略
临床试验正评估以下方法：

• 动态抗原监测：流式细胞术量化BCMA密度，预警逃逸风险；
• 双靶点CAR：如BCMA+GPRC5D串联设计，覆盖克隆异质性；
• 表观调控剂联合：组蛋白去乙酰化酶抑制剂上调靶抗原表达。

高危MM患者的治疗优化
前沿研究支持将CAR T疗法前移至一线治疗，尤其针对del(17p)等高危群体。动物模型显示，早期清除恶性克隆可延缓耐药克隆进化。此外，通过基因编辑（如敲除TET2基因）增强CAR T细胞持久性，或与CD38单抗联用协同增效。

复发后的挽救治疗
根据复发时间可分为：

• 早期复发（<6个月）：需切换靶点（如CD19 CAR T）或尝试双特异性抗体；
• 晚期复发：再诱导治疗后进行自体造血干细胞移植可能获益。

未来展望
新一代CAR技术（可开关式设计、装甲CAR）及通用型异体CAR T（UCAR T）正在研发中。结合人工智能的抗原预测模型和微环境重塑策略，或将突破现有疗效瓶颈，最终实现MM从“可控”向“可愈”的转化。