综述：经验依赖性胶质细胞调控突触重塑与结构可塑性

这篇综述系统阐述了胶质细胞（包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质前体细胞OPCs等）通过突触吞噬（phagocytosis）、细胞因子信号（如TWEAK-Fn14通路）和细胞外基质（ECM）重塑等机制，在发育期和成年期神经环路经验依赖性可塑性中的关键作用，揭示了不同胶质细胞类型在时空特异性调控中的功能分工。

　　

引言

中枢神经系统（CNS）通过整合内在分子信号与感官经验来塑造神经元间的突触连接。这些神经环路在成年后仍保持可塑性以适应环境变化。自Hubel和Wiesel的开创性研究以来，感官经验对突触重塑的作用已被广泛认知，而近年研究发现非神经元细胞——胶质细胞在经验依赖性突触精细化中的关键角色。多种胶质细胞（无脊椎动物胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质谱系细胞）通过协同或独立机制参与这一过程。

胶质细胞类型的多样性

从果蝇到哺乳动物，胶质细胞表现出功能保守性。果蝇的包裹胶质细胞通过吞噬受体Draper（哺乳动物同源物MEGF10）介导嗅觉经验依赖性突触消除；脊椎动物的星形胶质细胞构成"三联突触"，通过神经递质缓冲（如谷氨酸转运体GLT-1）和吞噬受体Mertk/Megf10调控突触。小胶质细胞作为脑内巨噬细胞，通过补体级联（CCC）和趋化因子（如Cx3cl1-Cx3cr1）通路参与修剪，而少突胶质前体细胞（OPCs）近期被发现在视觉皮层中具有突触吞噬能力。

突触吞噬机制

发育期的突触吞噬
在发育早期（小鼠P0-P5），小胶质细胞通过补体C1q依赖性途径清除未活跃的视网膜输入至外侧膝状体（dLGN）的突触。有趣的是，视觉经验开启后（P14），星形胶质细胞和OPCs取代小微胶质细胞成为主导：OPCs在视觉剥夺模型中吞噬突触活性增强，且该过程依赖小胶质细胞-OPC的跨细胞对话。相反，体感系统中，单侧触须修剪（P4-P5）通过ADAM10切割的Cx3cl1激活小胶质细胞吞噬丘脑皮层突触，但补体通路在此不发挥作用，显示区域特异性机制。

成年期的突触重塑
在成年小鼠海马中，环境富集（EE）显著增加星形胶质细胞Megf10依赖性兴奋性突触吞噬；而恐惧消退行为中，小胶质细胞通过补体C3依赖途径清除记忆印迹细胞的突触成分。这些发现提示胶质细胞通过"选择性吞噬"调控学习与遗忘的平衡。

非吞噬性调控机制

细胞因子信号
视觉刺激通过TWEAK-Fn14通路驱动突触解构：光输入上调dLGN神经元Fn14表达，同时小胶质细胞释放TWEAK，诱导突触结构瓦解而不依赖吞噬。该通路在成年海马长时程抑制（LTD）和睡眠-记忆调控中同样关键。

细胞外基质重塑
小胶质细胞通过IL-33/IL-33r信号吞噬围神经元网（PNNs）的硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs），而星形胶质细胞连接蛋白Cx30通过抑制基质金属蛋白酶MMP9促进PNNs成熟。这种"胶质细胞ECM调控轴"决定视觉皮层可塑性窗口的启闭——环境富集激活小胶质细胞清除ECM，而星形胶质细胞稳定ECM以固化环路。

结论

胶质细胞作为环境-神经环路的"翻译器"，其功能呈现年龄-区域-刺激模式的三重特异性：小胶质细胞主导早期发育修剪，星形胶质细胞和OPCs在关键期可塑性中活跃，而成年期各胶质细胞通过互补机制（吞噬/细胞因子/ECM）动态平衡突触重塑。未来研究需解析胶质细胞感知环境信号的分子传感器，以及时空特异性调控的转录程序，这将为神经发育疾病和退行性病变提供新的干预靶点。