基于稀疏遗传架构的多变量顺式孟德尔随机化方法cis-MRBEE：有效校正弱工具变量偏倚和水平多效性偏倚

为解决cis-Mendelian randomization（cis-MR）中弱工具变量偏倚和水平多效性（horizontal pleiotropy）问题，美国凯斯西储大学团队开发了cis-MRBEE方法。该方法通过精细定位（fine-mapping）筛选信息性变异体（informative variants），结合双重惩罚最小化算法，显著提升了多变量顺式孟德尔随机化（cis-MVMR）分析的准确性。应用显示，该方法成功鉴定出ANGPTL3位点中APOA1/APOC1/PCSK9蛋白网络对血脂的调控机制，并揭示CR1基因在阿尔茨海默病（AD）中的组织特异性因果效应，为药物靶点发现提供了新工具。

　　

在遗传流行病学领域，孟德尔随机化（MR）已成为探究暴露因素与疾病因果关系的利器。然而，当研究聚焦于基因邻近区域的顺式变异（cis-variants）时，传统方法面临两大挑战：一是小样本xQTL（表达/蛋白质定量性状位点）研究导致的弱工具变量偏倚，二是水平多效性（horizontal pleiotropy）造成的虚假关联。这些问题使得现有cis-MR方法在复杂调控网络中难以准确识别真正的因果靶点，例如药物开发中关键的蛋白质或基因表达调控关系。

针对这一瓶颈，凯斯西储大学医学院的研究团队在《Briefings in Bioinformatics》发表了创新性解决方案。他们提出cis-Mendelian randomization bias correction estimating equation（cis-MRBEE）方法，通过整合稀疏遗传架构假设和双重正则化算法，首次实现了对弱工具变量和水平多效性偏倚的同步校正。该方法在ANGPTL3脂代谢调控网络和阿尔茨海默病CR1基因机制研究中展现出卓越性能，为精准医学研究提供了方法论突破。

研究团队采用三大核心技术：首先利用SuSiE算法进行精细定位，筛选信息性变异体（PIP>0.3）；其次开发稀疏预测（sparse prediction）技术重构xQTL效应值，将估计误差集中在少数变异体；最后通过双重惩罚最小化（double-penalized minimization）联合估计因果效应θ和水平多效性γ。欧洲人群GWAS汇总数据和UK Biobank的LD参考面板（9,680样本）为分析提供了基础。

方法创新性验证
模拟研究显示，当xQTL样本量仅300时，传统cis-MVIVW对零效应暴露（θ₂
=0）产生显著偏倚（P<0.001），而cis-MRBEE保持无偏估计。在存在水平多效性时，cis-MRBEE的I型错误率严格控制在0.05阈值内，较PC-GMM降低63%。值得注意的是，稀疏预测使APOA1 pQTL效应与LDL-C的相关系数从0.757提升至0.944，证实其有效消除噪声干扰。

ANGPTL3位点的蛋白调控网络
通过分析313个IVs（P<5×10^-5
，r²
<0.64），研究揭示：

1. 直接效应：cis-MRBEE鉴定出包含APOA1/APOC1/PCSK9的95%可信集（credible set），其标准化效应值（θ）对LDL-C达0.82（SE=0.12）
2. 中介效应：双向cis-UVMR证实ANGPTL3调控上述蛋白（P<1×10^-6
   ），但全基因组MVMR未检测其直接作用
3. 水平多效性：rs4915846对LDL-C/TG呈现独立遗传效应（γ=0.34, FDR<0.01）

CR1在AD中的多组织机制
分析51个sceQTLs发现：

1. 基底节（basal ganglia）和海马CR1表达升高AD风险（θ=0.41, P=3.2×10^-5
   ）
2. 少突胶质细胞（oligodendrocytes）CR1降低CSF Aβ₄₂
   水平（θ=-0.38）
3. 与皮层（cortex）相比，小样本组织（n=168-208）的效应被优先检出，凸显方法优势

这项研究在方法论层面取得三重突破：首次将稀疏遗传架构引入cis-MVMR框架，开发离散差分惩罚（discrete differential penalty）解决共线性问题，建立基于SuSiE的可信集整合策略。临床应用价值体现在两方面：修正了ANGPTL3通过APOA1/APOC1/PCSK9网络间接调控血脂的认知，为降脂药物联用提供依据；发现CR1在神经胶质细胞中的致病机制，提示AD治疗新靶点。

局限性在于两阶段分析可能低估选择不确定性，且对多基因架构（polygenic architecture）适应性有待提升。未来方向包括开发单细胞水平cis-MRBEE和跨组织整合分析。这项工作标志着遗传因果推断从单变量向多维度、从粗放向精准的重要转变，相关代码已在MRBEEX平台开源。