人源醛酮还原酶AKR1C1/1C2作为药物代谢与糖异生关键调控因子PXR共激活剂的新功能发现

本研究揭示了醛酮还原酶AKR1C1/1C2通过直接结合孕烷X受体（PXR）并增强其转录活性的新机制。研究人员采用基因沉默和抑制剂干预策略，在多种肝细胞模型中发现AKR1C1/1C2能显著促进PXR介导的CYP3A4、CYP2B6等药物代谢酶及G6Pase、PEPCK1等糖异生关键酶的诱导表达。该发现为临床药物相互作用（DDI）和药物性高血糖的防控提供了新靶点。

　　

在药物代谢与糖异生调控领域，孕烷X受体（PXR）一直被视为核心调控因子。这个核受体超家族成员就像交响乐团的指挥，通过激活细胞色素P450（CYP）3A4、2B6等药物代谢酶，以及葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PEPCK1）等糖异生关键酶，影响着人体对药物的处理能力和血糖水平。然而，科学家们发现一个有趣现象：不同个体中PXR介导的酶诱导程度存在显著差异，这暗示着可能存在尚未发现的调控因子在幕后发挥作用。

日本国际先进研究机构的Rei Mitamura团队将目光投向了醛酮还原酶（AKR）家族。这个家族中的AKR1C3曾被报道可作为雄激素受体（AR）的共激活剂，这启发了研究者思考：同属AKR1C亚家族的AKR1C1/1C2是否也能调控PXR的功能？这个问题意义重大，因为PXR过度激活不仅会导致临床药物相互作用（DDI），还可能引发他汀类药物相关的糖尿病风险。

研究团队采用了多层次的实验策略：在PXR过表达的ShP51细胞、人源肝细胞系HepaRG和人源化肝脏小鼠原代肝细胞（HepaSH）中，通过siRNA敲低AKR1C1/1C2后，利福平诱导的CYP3A4 mRNA表达显著降低；免疫共沉淀证实AKR1Cs与PXR存在直接相互作用；免疫荧光显示利福平刺激下AKR1Cs与PXR共定位于细胞核。更引人注目的是，临床常用药物地西泮和氟硝西泮作为AKR1C1/1C2抑制剂，能显著减弱PXR介导的CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9以及G6Pase、PEPCK1的诱导表达。

在"AKR1Cs增强人肝癌细胞系中PXR介导的CYP3A4诱导"部分，研究发现AKR1C1/1C2敲除使CYP3A4 mRNA诱导降低40-60%，而AKR1C3敲除效果较弱，AKR1C4则无显著影响。"讨论"部分指出，这是首次揭示AKR1C1/1C2通过核转位机制增强PXR转录活性的非酶促功能，这种调控可能发生在PXR与DNA结合后的染色质重塑阶段。

这项发表于《Drug Metabolism and Pharmacokinetics》的研究具有双重意义：一方面为预测个体化药物代谢差异提供了新生物标志物，另一方面提示现有AKR1C1/1C2抑制剂（如苯二氮卓类药物）或可重新用于预防PXR介导的DDI和药物性高血糖。正如作者在"结论"部分强调的，这项发现开辟了通过调控AKR-PXR互作来优化药物治疗效果的新途径。