靶向激素相关癌症的杂环雄烷衍生物：合成、生物活性与分子对接研究

本研究针对激素依赖性癌症治疗中药物选择性和副作用问题，设计合成了一系列含噻唑啉、噻二唑啉和噻唑烷酮结构的雄烷杂环衍生物。通过多相合成获得17种新化合物，发现化合物5和16对HeLa细胞具有选择性凋亡作用，化合物13和7分别对ERα和ERβ显示高亲和力，化合物21对AKR1C3抑制活性优于布洛芬。分子对接揭示了蛋白-配体结合机制，为开发新型激素依赖性癌症靶向药物提供了重要线索。

　　

激素依赖性癌症如乳腺癌和前列腺癌的治疗长期面临药物选择性差、副作用大的挑战。传统激素疗法易产生耐药性，而醛酮还原酶AKR1C3等关键酶的表达异常更会加剧治疗难度。如何通过结构改造提升药物的靶向性和生物利用度，成为当前药物化学领域的重要命题。

塞尔维亚科学院的Marina P. Savi?团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过分子杂交策略将噻唑啉、噻二唑啉等五元杂环引入雄烷骨架，构建了17种新型杂环雄烷衍生物。研究采用多相合成法以雄烯二酮和脱氢表雄酮为起始物，通过红外光谱、核磁共振和高分辨质谱进行结构表征。细胞毒性实验选用MCF7、CCRF-CEM等5种癌细胞系及BJ正常成纤维细胞，通过荧光法测定化合物对ERα/ERβ/AR/GR的结合亲和力，并评估其对AKR1C3/AKR1C4的抑制潜力。

合成
通过多步反应构建了含乳内酯、吡啶甲基等修饰的D环结构，并在A环引入乳酰胺功能团。关键步骤包括将雄烷前体转化为硫代氨基脲衍生物，进而环合形成噻唑啉（化合物5-8）、噻二唑啉（16-19）等杂环体系。

生物活性
化合物5和16对HeLa细胞的IC₅₀
值分别为3.2μM和4.1μM，且对正常细胞毒性较低。荧光结合实验显示噻唑衍生物13对ERα的K_d
值为12nM，而噻唑烷酮7对ERβ的选择性达35倍。乙酰氨基噻二唑啉21对AKR1C3的IC₅₀
为0.8μM，优于临床参考药布洛芬（1.2μM）。

分子对接
对接模型揭示化合物13通过氢键与ERα的Glu353/Arg394相互作用，而21的乙酰基与AKR1C3的Tyr55形成关键π-π堆积，这与实验测得的抑制活性高度吻合。

该研究证实杂环修饰可显著增强雄烷化合物对激素受体的选择性。噻唑啉/噻二唑啉结构的引入不仅提高了抗癌活性，还通过调控AKR1C3通路克服耐药性。特别值得注意的是化合物7和13展现出亚型选择性ER调节特性，为开发组织特异性激素疗法提供了新思路。这些发现为靶向激素信号网络的多功能抗癌药物设计奠定了重要基础。