达格列净与慢性心力衰竭不良结局的关联：基于DAPA-HF试验的细胞黏附分子（VCAM-1/ICAM-1）机制探索

这篇研究通过DAPA-HF随机临床试验的亚组分析，揭示了血管细胞黏附分子（VCAM-1）水平与慢性射血分数降低型心衰（HFrEF）患者不良结局的独立关联。研究发现，高VCAM-1水平与心衰恶化事件、心血管死亡风险显著相关（校正后HR 1.40，95% CI 1.11-1.77），且不受NT-proBNP、hs-TnT等生物标志物影响，提示其可能反映心肌特异性炎症/免疫通路。而细胞内黏附分子（ICAM-1）未显示类似关联。达格列净（dapagliflozin）的治疗获益与基线VCAM-1水平无关，但未观察到其对VCAM-1浓度的调节作用。

　　

细胞黏附分子与慢性心衰不良结局的机制探索

引言
细胞黏附分子（CAMs）中的血管细胞黏附分子1（VCAM-1）和细胞内黏附分子1（ICAM-1）作为免疫球蛋白超家族成员，在心力衰竭（HF）病理机制中备受关注。既往研究显示，VCAM-1在射血分数降低型心衰（HFrEF）患者心肌组织中表达上调，且与T淋巴细胞浸润相关，但其循环水平与临床结局的关联尚不明确。DAPA-HF试验的这项亚组分析，首次在大规模人群中系统评估了这两种分子与HFrEF预后的关系。

方法
研究纳入DAPA-HF试验中3051例HFrEF患者（平均年龄67.2岁，78%男性），测量基线及12个月时的VCAM-1和ICAM-1水平。主要终点为心衰恶化事件（住院或紧急静脉治疗）与心血管死亡的复合结局。通过多变量Cox回归模型（校正年龄、NT-proBNP、hs-TnT等）分析生物标志物与结局的关联，并评估达格列净（10 mg/日）的治疗效果异质性。

结果
VCAM-1的临床特征与预后价值
高VCAM-1水平（中位数997 ng/mL）患者呈现更差的临床表型：年龄更大（T3 vs T1：69.7 vs 64.1岁）、NYHA分级更差（III/IV级比例35.6% vs 26.5%）、NT-proBNP（2018 vs 1118 pg/mL）和hs-TnT（24.7 vs 16.6 ng/L）更高，而估算肾小球滤过率（eGFR）更低（58.4 vs 71.7 mL/min/1.73 m²
）。值得注意的是，VCAM-1与房颤（AF）患病率呈强关联（T3 vs T1：52.0% vs 27.5%）。

在预后方面，VCAM-1最高三分位组（T3）患者的复合终点风险显著增加（校正后HR 1.40，95% CI 1.11-1.77），且每log-unit升高对应风险上升55%（HR 2.75）。这种关联独立于传统生物标志物，当联合NT-proBNP和hs-TnT分析时，三者最高三分位组患者风险进一步叠加（HR 3.14）。

ICAM-1的阴性结果
尽管ICAM-1高水平组患者同样表现出更严重的心衰特征（如更高NT-proBNP），但其与临床结局无显著关联。这种差异提示VCAM-1可能在HFrEF中具有特异性病理作用。

治疗启示与机制探讨
达格列净的治疗效益在不同VCAM-1水平组间保持一致（T1-T3的HR分别为0.76、0.82、0.77），但未观察到其对VCAM-1浓度的调节作用（52周时变化-7.18 ng/mL，P=0.58）。值得注意的是，接受肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂或他汀治疗的患者VCAM-1水平更低，与既往基础研究结果一致。

讨论
VCAM-1的独特预后价值可能源于其在心肌局部炎症中的核心作用：实验证据显示，心肌VCAM-1表达与免疫细胞浸润程度正相关，且房颤患者的右心房组织中VCAM-1显著上调。其循环水平可能反映心肌内皮激活或静脉淤血状态，而与传统全身炎症标志物hs-CRP仅弱相关（r=0.12）。

结论
该研究确立了VCAM-1作为HFrEF的新型风险分层工具，其机制可能涉及心肌特异性免疫激活通路。尽管达格列净未直接调节VCAM-1水平，但其临床获益覆盖全部VCAM-1谱系患者，为HFrEF的精准治疗提供了新视角。未来需进一步探索VCAM-1在心肌炎症中的因果作用及靶向干预策略。