新型丹曲林制剂中2-羟丙基-β-环糊精的麻醉相关药物结合特性研究及其在恶性高热治疗中的临床意义

本研究针对新型丹曲林制剂NPJ5008中2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)可能干扰麻醉及恶性高热(MH)急救药物的风险，通过分子动力学模拟(MM-PBSA)和等温滴定量热法(ITC)双重验证，证实HP-β-CD与70余种临床药物无显著结合(ΔGbind -4 kcal mol?1 )，为NPJ5008的临床安全性提供关键依据。

　　

恶性高热(Malignant Hyperthermia, MH)是一种罕见但致命的麻醉并发症，由挥发性麻醉药或琥珀酰胆碱触发，患者会出现骨骼肌异常收缩、体温急剧升高，若不及时干预可导致多器官衰竭甚至死亡。丹曲林(Dantrolene)是目前唯一特效解毒剂，但传统制剂DANTRIUM IV存在溶解慢、给药体积大等问题，可能延误抢救黄金时间。更棘手的是，新型制剂NPJ5008采用2-羟丙基-β-环糊精(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HP-β-CD)作为增溶剂，这种环糊精家族成员可能像其"近亲"舒更葡糖(Sugammadex)结合肌松药那样，意外干扰其他急救药物的疗效——这直接关系到患者的生死存亡。

Norgine Ltd的研究团队在《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》发表的研究，系统评估了这一风险。他们首先建立分子动力学-MM-PBSA预测模型（R²
=0.6），筛选70余种麻醉相关化合物；再通过等温滴定量热法(Isothermal Titration Calorimetry, ITC)在生理条件下(37°C, pH7)验证18种关键药物（包括预测结合最强的瑞芬太尼）与HP-β-CD的相互作用。

预测模型
通过LigPrep/Glide和GROMACS构建的模型显示，仅10种化合物预测ΔG_bind
<-4 kcal mol^?1
，但实验验证发现这些结合能均高于阈值。特别值得注意的是，模型准确复现了舒更葡糖与罗库溴铵(ΔG_bind
-8.2 kcal mol^?1
)的强结合特性，而HP-β-CD与同类肌松药的结合能仅-1.8 kcal mol^?1
，证实β-环糊精空腔结构与γ-环糊精衍生物存在本质差异。

实验验证
ITC结果显示，即使在1500 μM药物与50 μM HP-β-CD的极端浓度比下，所有测试药物（包括神经肌肉阻滞剂、阿片类、抗心律失常药等）的注入热均无统计学意义。例如瑞芬太尼的实测ΔG_bind
为-0.3 kcal mol^?1
，远弱于预测值-5.6 kcal mol^?1
，说明HP-β-CD在体内几乎不会截留其他药物。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，通过计算与实验的双重验证，确证NPJ5008中HP-β-CD不会干扰MH急救流程中的70余种常用药物；其次，建立的预测模型为其他环糊精制剂的安全性评估提供范式；最重要的是，解除了临床对快速制剂可能引发药物相互作用的顾虑——这意味着当MH危机发生时，医护人员可以放心使用这种5分钟内即可完成配置的新剂型，为抢救赢得宝贵时间。正如研究者强调的，HP-β-CD与丹曲林的弱结合特性(ΔG_bind
-1.26 kcal mol^?1
)完美平衡了溶解性与药物释放效率，这种精妙的制剂设计理念或将成为未来难溶性急救药物开发的黄金标准。