基于体外-计算机联用策略指导无定形固体分散体辅料筛选：提升药物物理稳定性的新方法

为解决难溶性药物口服吸收差的问题，研究人员采用偏振光显微镜(PLM)高通量筛选与COSMO-RS计算模型联用策略，系统评估了不同玻璃形成能力(GFA)药物与聚合物的相互作用强度及分子迁移率(wet Tg )。研究发现计算预测与实验稳定性结果吻合度达87%，为早期ASD制剂开发提供了高效筛选工具。

　　

在药物研发领域，越来越多的新活性药物成分(API)面临水溶性差的挑战，这直接影响口服药物的吸收和生物利用度。无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersions, ASD)技术通过将药物以无定形状态分散在聚合物载体中，可显著提高药物的表观溶解度和溶出速率。然而，ASD的物理稳定性问题始终是制约其应用的关键瓶颈——从生产到储存再到体内释放，药物随时可能发生相分离和重结晶，导致药效下降。

传统ASD开发主要依赖试错法，既耗时又耗材。尤其在新药发现阶段，API供应量通常极其有限，这给辅料筛选带来巨大挑战。虽然近年来高通量实验技术和计算机预测方法有所发展，但缺乏系统的对比数据来验证这些方法的可靠性。

针对这一难题，国外研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表了一项创新研究。他们巧妙地将微型化高通量实验与COSMO-RS(类导体屏蔽真实溶剂模型)计算相结合，建立了一套高效的ASD稳定性预测体系。研究选取了三种具有不同玻璃形成能力(GFA I-III)的模型药物(灰黄霉素、硝苯地平和非洛地平)，与十种药用聚合物在两种配比下制备ASD薄膜，通过偏振光显微镜(PLM)在加速稳定性条件下(40°C/75%RH、50°C/75%RH和50°C/30%RH)监测三个月内的不稳定起始时间。同时采用COSMO-RS计算药物-聚合物活度系数，结合湿玻璃化转变温度(wet T_g
)评估分子迁移率对稳定性的影响。

关键技术方法包括：

1. 采用Hamilton Microlab STAR液体处理机器人制备药物-聚合物薄膜；
2. 使用定制偏振光显微镜Vision Station监测结晶/相分离起始时间；
3. 基于Gordon-Taylor方程估算湿T_g
   ；
4. 应用COSMO-RS理论(BP-TZVP-COSMO水平)计算活度系数。

研究结果：

1. 不稳定起始时间
   灰黄霉素(GFA I)ASD在50°C/75%RH下，7/10聚合物体系在12周内出现不稳定；硝苯地平(GFA II)仅在PVP K30、HPMC E5和Eudragit L100-55体系中观察到结晶；非洛地平(GFA III)在所有聚合物体系中均保持稳定。聚合物含量增加可延迟不稳定起始时间，如HPMC AS HG体系在1:3(w/w)配比下稳定性显著优于1:2配比。

2. 活度系数与实验结果的对比
   计算获得的活度系数与实验稳定性结果总体吻合度达87%。Eudragit系列聚合物在所有条件下均表现出最佳稳定性，与其最低活度系数(ln(γ)<0.5)相符。PVP体系虽活度系数较高(ln(γ)>2)，但因过度预估吸湿性导致wet T_g
   计算偏差。

3. 相互作用强度与分子迁移域的映射
   通过绘制活度系数与(T-T_g
   )关系图，发现左下象限(强相互作用+玻璃态)的ASD稳定性最佳。HPMC AS HG体系虽相互作用中等(ln(γ)≈0.6)，但因较高wet T_g
   (>65°C)仍保持稳定，证实分子迁移率的关键作用。

研究结论与意义：
该研究首次系统验证了COSMO-RS活度系数预测ASD稳定性的可靠性，建立了"计算活度系数+wet T_g
评估"的二元筛选策略。创新性地提出：

1. 当活度系数ln(γ)<0.5且T_g
   高于储存温度50K时，ASD稳定性最佳；
2. 对中等活度系数(0.5_g
   评估进行风险管控；
3. Eudragit聚合物在三种GFA药物中均表现优异，是优先考虑的载体材料。

这项研究为制药工业提供了切实可行的早期ASD开发策略，将传统数月的高通量实验缩短为数日的计算预测，显著降低研发成本。未来可进一步扩展API和聚合物种类，优化湿T_g
预测模型，并将该策略与生物药剂学筛选相结合，实现ASD制剂的理性设计。