海洋真菌Aspergillus sp. Y-WS27代谢产物多样性挖掘：基于OSMAC策略与UPLC-QTOF-MS技术的抗肿瘤活性研究

本研究通过OSMAC（一株多化合物）策略优化海洋真菌Aspergillus sp. Y-WS27的代谢产物多样性，结合UPLC-QTOF-MS（超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱）技术，筛选出具有显著抗肿瘤活性的化合物。研究人员从25种培养条件中鉴定出17种化合物，其中化合物7和9对MCF-7、A549、HeLa癌细胞表现出强效抑制（IC50 低至9.88?μg/mL），且对正常HK-2细胞毒性较低。该研究为天然抗肿瘤药物开发提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物毒性高、靶向性不足的挑战，海洋真菌因其独特的生存环境，被认为是新型抗肿瘤化合物的宝库。然而，传统培养方法难以充分激发其代谢潜力。针对这一问题，中国的研究团队以海洋真菌Aspergillus sp. Y-WS27为研究对象，创新性地采用OSMAC（One Strain Many Compounds）策略，通过25种培养条件（包括稻米固体培养基R-0）激活沉默基因簇，结合UPLC-QTOF-MS（超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱）和ACD/MS Structure ID Suite（化合物结构鉴定软件）进行高通量分析。

关键技术包括：1）OSMAC多条件培养诱导代谢多样性；2）UPLC-QTOF-MS非靶向代谢组学分析；3）体外癌细胞（MCF-7、A549、HeLa）增殖抑制实验；4）正常HK-2细胞毒性评估。

研究结果显示：

1. 代谢谱差异分析：稻米培养基（R-0）的BPC（基峰色谱图）显示次级代谢产物丰度较对照组（P-0）提升3倍，新发现8类化合物（1-8）。
2. 活性化合物鉴定：从纯化的17种化合物中，butyrolactones（丁内酯类）和terretonins（土曲霉素类）结构占比达65%，其中化合物7（monacolin衍生物）对三种癌细胞的IC₅₀
   分别为12.12、10.21、9.88?μg/mL，显著优于阳性对照。
3. 选择性毒性验证：化合物9对HK-2细胞的IC₅₀
   （>100?μg/mL）远高于癌细胞，展现良好安全性。

讨论指出，该研究首次证实OSMAC策略可激活Aspergillus sp. Y-WS27中沉默的聚酮合酶基因簇，产生结构新颖的monacolin-J类似物（化合物7）。其抑制肿瘤机制可能与HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶）调控相关。论文发表于《Fitoterapia》，为海洋微生物药物开发提供了“培养条件-代谢重编程-活性挖掘”的一体化研究范式，具有重要转化医学价值。